Valganciclovir (Valcyte) para pacientes com síndrome de fadiga crônica que têm títulos elevados de anticorpos contra o vírus do herpes humano 6 (HHV-6) e o vírus Epstein-Barr (EBV)

A síndrome da fadiga crônica (SFC) é uma condição clinicamente definida, caracterizada por fadiga grave e incapacitante e uma combinação de sintomas que apresentam proeminentemente o comprometimento auto-relatado da concentração e memória de curto prazo, distúrbios do sono e dor musculoesquelética. A prevalência de SFC na população adulta é estimada em 0,007% a 2,8%. Nenhum sinal patognomônico ou teste diagnóstico para esta condição foi ainda validado em estudos científicos; além disso, nenhum tratamento definitivo está clinicamente disponível. As etiologias sugeridas da SFC incluem, mas não estão limitadas a: infecções virais ou bacterianas, disfunção endócrino-metabólica, desequilíbrio imunológico, hipotensão mediada neuralmente e depressão. EBV e HHV-6 estão entre os vírus frequentemente associados à SFC.

Recentemente, encontramos um grupo de pacientes em Stanford que estavam cronicamente infectados com o vírus herpes humano 6 (HHV-6) e o vírus Epstein-Barr (EBV), sofriam de fadiga debilitante há pelo menos um ano e experimentaram uma melhora significativa em sua fadiga e sintomas cognitivos após a administração de valganciclovir. Seus títulos de anticorpos para ambos os vírus eram altos (o título médio de anticorpos para o antígeno do capsídeo viral EBV era 1:2560 e para HHV-6 IgG era 1:1280), apesar do fato de que alguns deles eram conhecidos por terem sido infectados com EBV e HHV- 6 por vários anos. Suspeitamos que seus sintomas poderiam ser o resultado de uma desregulação imunológica desencadeada por altos níveis de replicação de EBV e HHV-6 (alterações no sistema imunológico, como perfis aberrantes de citocinas, foram propostas como a anormalidade central em pacientes com SFC associada com outros vírus, como o parvovírus B19. Ao mesmo tempo, estávamos familiarizados com o uso de valganciclovir no contexto de vários contextos clínicos, incluindo suas indicações conhecidas para reativação de infecções virais em pacientes imunocomprometidos. Ficamos confortáveis ​​com o uso de valganciclovir (900 mg duas vezes por dia por três semanas, seguido de 900 mg qd para completar 3 a 12 meses de tratamento) em pacientes com transplantes de medula óssea e sólida, câncer ou outros distúrbios imunossupressores que desenvolveram CMV, EBV ou HHV- 6 doença.

Nossa hipótese é que um curso longo (ou seja, 6 meses) de valganciclovir poderia efetivamente diminuir ou interromper a replicação viral em andamento tanto do EBV quanto do HHV-6 e que esse efeito virológico poderia ser traduzido em um benefício clínico e laboratorial (ou seja, diminuição ou resolução de linfadenopatia, reversão das anormalidades da relação CD4/CD8). Ficamos surpresos ao ver que uma recuperação dramática no nível de atividade física também foi observada nos pacientes de Stanford (de uma mediana de 10% do nível de energia para atividades diárias no início do estudo para 90% após o uso de valganciclovir). É importante ressaltar que a droga também foi experimentada em pacientes nos quais não foi observada melhora no nível de atividade física. O número total de pacientes tratados hoje é de 30, 26 tinham "títulos elevados" e 4 tinham "títulos baixos". Dos 26 pacientes com "títulos elevados", 25 tiveram uma recuperação dramática. Dos 4 pacientes com "títulos baixos", nenhum respondeu.

Acreditamos que nossa experiência bem-sucedida com valganciclovir em um subconjunto de pacientes com SFC em Stanford exige um estudo prospectivo para excluir um efeito placebo. Propomos medir os endpoints virais, imunológicos e genômicos para avaliar se há mudanças objetivas e mensuráveis ​​nesses parâmetros e se eles se correlacionam com a melhora clínica. A melhora clínica será avaliada por medições objetivas das atividades físicas e psicológicas diárias. Isso ajudará a elucidar o possível papel do HHV-6, EBV (ou um vírus ainda não conhecido) e/ou um sistema imunológico alterado como gatilhos para os sintomas experimentados por pacientes que sofrem de SFC e para estabelecer se o medicamento valganciclovir reverte esses sintomas anormalidades. Este estudo também pode lançar luz sobre um biomarcador ou perfil de biomarcadores associados (ou diagnóstico de) CFS.

Estaremos executando um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança do valganciclovir em pacientes com síndrome de fadiga crônica com títulos elevados de anticorpos contra Herpesvírus Humano-6 (HHV-6) e Vírus Epstein-Barr ( EBV)

Objetivos

1. Determinar se o medicamento valganciclovir tem um benefício significativo e real no núcleo central dos sintomas experimentados por pacientes com títulos elevados de EBV e HHV-6 e que apresentam fadiga e comprometimento cognitivo (CFS) de longa duração.
2. Caracterizar nestes pacientes um marcador biológico quantificável que facilite a identificação daqueles com probabilidade de responder ao valganciclovir e permita avaliar a resposta ao tratamento.

Desenho do estudo Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Todos os pacientes receberão a droga ativa (20 pacientes) ou placebo (10 pacientes) por 6 meses e serão acompanhados por mais 3 meses. Os pacientes no braço do placebo tomarão um comprimido semelhante ao valganciclovir que não contém o medicamento ativo durante o período inicial de seis meses. Subsequentemente, será oferecido a esses pacientes um teste de 6 meses de valganciclovir se no final do estudo (quando o último paciente inscrito atingir 9 meses desde o início da terapia) for claro que há um benefício da terapia com valganciclovir e os pacientes não melhoraram espontaneamente.

Kogelnik A, Rosso F, Hoegh-Petersen M, Montoya JG. Uso de valganciclovir em pacientes cronicamente co-infectados com o vírus do herpes humano 6 (HHV-6) e o vírus Epstein-Barr (EBV) que apresentavam fadiga prolongada. J Clin Virol 2006 Volume 37, Suplemento 1 S33-S38

Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM e Bruce IN. Terapia de imunoglobulina intravenosa bem-sucedida em 3 casos de síndrome da fadiga crônica associada ao parvovírus B19. Clin Infect Dis 2003;36:e100-6