Walgancyklowir (Valcyte) u pacjentów z zespołem chronicznego zmęczenia, u których występuje podwyższone miano przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi opryszczki typu 6 (HHV-6) i wirusowi Epsteina-Barra (EBV)

Zespół chronicznego zmęczenia (CFS) to klinicznie zdefiniowany stan charakteryzujący się ciężkim, powodującym niepełnosprawność zmęczeniem i kombinacją objawów, które obejmują zgłaszane przez samych siebie zaburzenia koncentracji i pamięci krótkotrwałej, zaburzenia snu i bóle mięśniowo-szkieletowe. Częstość występowania CFS w populacji dorosłych szacuje się na 0,007% do 2,8%. Żadne objawy patognomoniczne ani testy diagnostyczne dla tego stanu nie zostały jeszcze potwierdzone w badaniach naukowych; ponadto żadne definitywne metody leczenia nie są dostępne klinicznie. Sugerowane etiologie CFS obejmują między innymi: infekcje wirusowe lub bakteryjne, zaburzenia endokrynno-metaboliczne, zaburzenia równowagi immunologicznej, niedociśnienie i depresję o podłożu nerwowym. EBV i HHV-6 należą do wirusów często uważanych za związane z CFS.

Niedawno napotkaliśmy grupę pacjentów w Stanford, którzy byli przewlekle zakażeni ludzkim wirusem opryszczki 6 (HHV-6) i wirusem Epsteina-Barr (EBV), cierpieli na wyniszczające zmęczenie przez co najmniej rok i doświadczyli znacznej poprawy zmęczenia i objawy poznawcze po podaniu walgancyklowiru. Ich miana przeciwciał przeciwko obu wirusom były wysokie (mediana miana przeciwciał dla antygenu kapsydowego wirusa EBV wynosiła 1:2560, a dla IgG HHV-6 1:1280) pomimo faktu, że niektóre z nich były zakażone EBV i HHV- 6 od kilku lat. Podejrzewaliśmy, że ich objawy mogą być wynikiem dysregulacji immunologicznej wywołanej wysokim poziomem replikacji zarówno EBV, jak i HHV-6 (zmiany w układzie odpornościowym, takie jak nieprawidłowe profile cytokin, zostały zaproponowane jako główna nieprawidłowość u pacjentów z CFS związanym z z innymi wirusami, takimi jak parwowirus B19. Jednocześnie byliśmy zaznajomieni ze stosowaniem walgancyklowiru w kontekście kilku sytuacji klinicznych, w tym jego znanych wskazań do reaktywacji infekcji wirusowych u pacjentów z obniżoną odpornością. Czuliśmy się komfortowo stosując walgancyklowir (900 mg dwa razy na dobę przez trzy tygodnie, a następnie 900 mg raz na dobę, aby zakończyć leczenie od 3 do 12 miesięcy) u pacjentów po przeszczepach litych i szpiku kostnego, nowotworach lub innych zaburzeniach immunosupresyjnych, u których rozwinęła się CMV, EBV lub HHV- 6 choroba.

Postawiliśmy hipotezę, że długi cykl (tj. 6 miesięcy) walgancyklowiru może skutecznie zmniejszyć lub zatrzymać trwającą replikację wirusową zarówno EBV, jak i HHV-6 oraz że ten efekt wirusologiczny można przełożyć na korzyść kliniczną i laboratoryjną (tj. zmniejszenie lub ustąpienie węzłów chłonnych, cofnięcie nieprawidłowości stosunku CD4/CD8). Byliśmy zaskoczeni, widząc, że dramatyczny powrót poziomu aktywności fizycznej zaobserwowano również u pacjentów ze Stanford (od mediany 10% poziomu energii dla codziennych czynności na początku badania do 90% po zastosowaniu walgancyklowiru). Warto zauważyć, że lek wypróbowano również u pacjentów, u których nie zaobserwowano poprawy poziomu aktywności fizycznej. Całkowita liczba pacjentów leczonych dzisiaj wynosi 30, 26 miało „podwyższone miana”, a 4 miało „niskie miana”. Spośród 26 pacjentów z „podwyższonym mianem”, 25 miało dramatyczny powrót do zdrowia. Żaden z 4 pacjentów z „niskim mianem” nie odpowiedział.

Uważamy, że nasze udane doświadczenie z walgancyklowirem w podgrupie pacjentów z CFS w Stanford wymaga prospektywnego badania w celu wykluczenia efektu placebo. Proponujemy pomiar wirusowych, immunologicznych i genomowych punktów końcowych, aby ocenić, czy istnieją obiektywne i mierzalne zmiany w tych parametrach i czy korelują one z poprawą kliniczną. Poprawa kliniczna będzie oceniana na podstawie obiektywnych pomiarów codziennej aktywności fizycznej i psychicznej. Pomoże to wyjaśnić możliwą rolę HHV-6, EBV (lub jeszcze nieznanego wirusa) i/lub zmienionego układu odpornościowego jako wyzwalaczy objawów doświadczanych przez pacjentów cierpiących na CFS oraz ustalić, czy lek walgancyklowir odwraca te objawy nieprawidłowości. Badanie to może również rzucić światło na biomarker lub profil biomarkerów związanych (lub diagnostycznych) z CFS.

Będziemy przeprowadzać randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa walgancyklowiru u pacjentów z zespołem chronicznego zmęczenia z podwyższonym mianem przeciwciał przeciwko ludzkiemu herpeswirusowi-6 (HHV-6) i wirusowi Epsteina-Barr ( EBV)

Cele

1. Określenie, czy lek walgancyklowir przynosi znaczącą i rzeczywistą korzyść w centralnym rdzeniu objawów doświadczanych przez pacjentów z wysokim mianem EBV i HHV-6 oraz doświadczających długotrwałego zmęczenia i zaburzeń poznawczych (CFS).
2. Scharakteryzowanie wymiernego markera biologicznego u tych pacjentów, który ułatwi identyfikację osób, które prawdopodobnie zareagują na walgancyklowir i umożliwi ocenę odpowiedzi na leczenie.

Projekt badania Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kliniczne. Wszyscy pacjenci otrzymają aktywny lek (20 pacjentów) lub placebo (10 pacjentów) przez 6 miesięcy i będą obserwowani przez dodatkowe 3 miesiące. Pacjenci w ramieniu placebo będą przyjmować tabletki podobne do walgancyklowiru, które nie zawierają aktywnego leku przez początkowy okres sześciu miesięcy. Następnie tym pacjentom zostanie zaproponowana 6-miesięczna próba leczenia walgancyklowirem, jeśli na koniec badania (kiedy ostatni włączony pacjent osiągnie 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) będzie jasne, że leczenie walgancyklowirem przynosi korzyści, a u pacjentów nie nastąpiła samoistna poprawa.

Kogelnik A, Rosso F, Hoegh-Petersen M i Montoya JG. Stosowanie walgancyklowiru u pacjentów przewlekle jednocześnie zakażonych ludzkim wirusem opryszczki 6 (HHV-6) i wirusem Epsteina-Barra (EBV), u których występowało długotrwałe zmęczenie. J Clin Virol 2006 Tom 37, Suplement 1 S33-S38

Kerr JR, Cunniffe VS, Kelleher P, Bernstein RM i Bruce IN. Skuteczna dożylna terapia immunoglobulinami w 3 przypadkach zespołu chronicznego zmęczenia związanego z parwowirusem B19. Clin Infect Dis 2003;36:e100-6