Studie léčby kognitivních deficitů u schizofrenie (TURNS)

Navrhovaná studie je multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené srovnání MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID a placeba. Celkový vzorek bude sestávat z 90 klinicky stabilních pacientů se schizofrenií DSM IV TR, přičemž do každé skupiny bude randomizováno 30 subjektů. Bude použit diagnostický přístup nejlepšího odhadu, ve kterém jsou informace ze strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání) (First et al, 1997) doplněny informacemi od rodinných informátorů, dřívějších psychiatrů a lékařské záznamy pro generování diagnózy. Předpokládaný počet subjektů, které mají být přijaty z každého pracoviště, je 12–13. Bude 2 týdny úvodní fáze hodnocení placeba, ve které subjekty podstoupí základní diagnostiku; lékařské, včetně fyzikálního vyšetření, EKG (elektrokardiogram), CBC (kompletní krevní obraz), kompletní metabolický panel, toxikologie moči a UA (analýza moči); psychiatrické; a neurokognitivní, úroveň symptomů a funkční kapacita a pacientská vlastní zpráva o hodnocení kognitivních funkcí. Kromě toho všechny subjekty podstoupí oční vyšetření štěrbinovou lampou. Na konci hodnotící fáze budou subjekty randomizovány do jedné ze dvou dávek MK-0777 nebo placeba. Dvojitě zaslepená léčebná fáze bude trvat 4 týdny. Subjekty budou dostávat dvoutýdenní hodnocení symptomů a týdenní hodnocení vedlejších účinků a vitálních funkcí. V týdnu 4 podstoupí subjekty opakované podávání neuropsychologické testové baterie a funkční kapacitu a pacientské sebehodnocení měření kognitivních funkcí. Tato hodnocení budou provedena během dvou dnů. Subjektům budou odebírány vzorky krve na hladiny antipsychotik a MK-0777 v týdnu 4. Na konci dvojitě zaslepené studie bude pořízen EKG (elektrokardiogram). Oční vyšetření se štěrbinovou lampou bude provedeno po dokončení studie, 6 měsíců a 12 měsíců po dokončení studie. Po dokončení 4týdenní dvojitě zaslepené fáze bude následovat 4denní fáze sledování, během které bude subjektům postupně vysazována studijní medikace.

Studijní místa: Studie bude provedena v síti studijních jednotek pro výzkum neurokognice a schizofrenie (TURNS), která se skládá ze sedmi pracovišť: Lékařská fakulta Kolumbijské univerzity (P.I.: Jeffrey Lieberman, M.D.); Lékařská fakulta Duke University (P.I.: Joseph McEvoy, M.D.); Lékařská fakulta Harvardské univerzity (P.I.: Donald Goff, M.D.); Marylandské psychiatrické výzkumné centrum (MPRC) (P.I.: Robert W. Buchanan, M.D.); Nathan Kline Institute (P.I.: Daniel Javitt, M.D.) University of California, Los Angeles School of Medicine (P.I.: Steve Marder, M.D.); a Washington University School of Medicine (P.I.: John Csernansky, M.D.). TURNS je smlouva financovaná NIMH na hodnocení nových sloučenin pro léčbu kognitivních poruch při schizofrenii (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Správu dat bude provádět jednotka pro správu dat klinických zkoušek Institutu Nathana Klinea pod vedením Jima Robinsona, M.S., a statistickou analýzu bude provádět Dr. Robert McMahon z Marylandského psychiatrického výzkumného centra. Laboratorní testy provede Quest Diagnostics.

Postupy:

Klinická hodnocení: Hodnocení symptomů bude zahrnovat krátkou psychiatrickou hodnotící škálu; Škála pro hodnocení negativních příznaků (SANS); Calgary Depression Scale (CDS); a Clinical Global Impression Scale (CGI).

i) BPRS (Stručná škála psychiatrického hodnocení): čtyři položky pozitivních symptomů (pojmová dezorganizace, podezřívavost, halucinační chování a neobvyklý obsah myšlení) budou použity k měření pozitivních psychotických symptomů.

ii) SANS (škála pro hodnocení negativních symptomů): k měření negativních symptomů bude použito celkové skóre SANS mínus globální položky, nevhodný afekt, chudoba obsahu řeči a položky pozornosti. Nevhodné afekty, chudoba obsahu řeči a položky pozornosti jsou vyloučeny, protože postrádají konstruktivní validitu a protože výsledky faktorové analytické studie naznačují, že tyto položky nejsou úzce spojeny s negativními symptomy.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): celkové skóre CDS bude použito k měření symptomů deprese.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): položka CGI závažnosti onemocnění bude použita k posouzení globálních změn

Hodnocení bezpečnosti: Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat Simpson Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS); Stupnice abnormálního nedobrovolného pohybu (AIMS); a Kontrolní seznam vedlejších účinků (SEC).

i) SAS: k posouzení EPS bude použita upravená verze SAS o 11 položkách. ii) CÍLE: je škála s 12 položkami, se 7 položkami navrženými k posouzení abnormálních pohybů obličeje, úst, končetin a trupu; 3 položky globálního hodnocení; a 2 položky aktuálního stavu chrupu.

iii) SEC: je určen k hodnocení vitálních funkcí, běžně se vyskytujících antipsychotických vedlejších účinků a vedlejších účinků indikujících uveitidu nebo kataraktu.

Subjekty budou dotázány na nežádoucí příhody při každé návštěvě a budou instruováni, aby zavolali na místo studie, pokud by se u nich v kterémkoli bodě studie vyskytly nežádoucí příhody. Jakákoli závažná nežádoucí příhoda, včetně úmrtí z jakékoli příčiny, ke které dojde u kteréhokoli subjektu zařazeného do této studie nebo do 14 dnů po ukončení léčby, ať už souvisí s hodnoceným produktem či nikoli, bude oznámena společnosti Merck & Co., Inc. během 24 hodin.

Funkční hodnocení: Funkční hodnocení bude zahrnovat hodnocení UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) a Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS).

i) UPSA: je navržena k hodnocení dovedností v pěti oblastech: domácí práce, komunikace, finance, doprava a plánování rekreačních aktivit. Subjekty jsou požádány, aby plnily úkoly v každé z těchto oblastí, a hodnoceny podle jejich schopnosti dokončit úkol. Správa UPSA trvá 25 - 30 minut.

ii) SCoRS: je ratingová škála navržená k získání informací od subjektu a informátora na úrovni kognitivních funkcí subjektu. Předmětová i informátorská verze mají 20 položek. Rozhovor s subjektem a informátorem trvá 10–15 minut.

Neurokognitivní hodnocení: Neuropsychologická baterie NIMH MATRICS (Výzkum měření a léčby pro zlepšení kognice ve výzkumu schizofrenie), Wechslerův test čtení dospělých (WTAR), test N-Back; a kontinuální výkonnostní test (CPT-AX) bude použit k posouzení kognitivních funkcí. Neuropsychologická baterie NIMH MATRICS se skládá z měření: a) pracovní paměti; b) pozornost/bdělost; c) verbální paměť; d) vizuální paměť; e) rychlost zpracování; f) řešení problémů; a g) sociální poznání. N-Back a CPT-AX jsou oba počítačem řízená měření kognitivního chování závislého na prefrontální kůře.

Screening: Diagnózu schizofrenie potvrdí výzkumný psychiatr pomocí upravené verze Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS a SAS budou spravovány za účelem ověření, že jsou splněna inkluzní kritéria. Subjekty podstoupí oční vyšetření štěrbinovou lampou.

2týdenní úvodní hodnotící fáze: Ve 2týdenní úvodní hodnotící fázi budou subjekty dostávat placebo. Podstoupí základní symptomy, lékařské, bezpečnostní a neurokognitivní vyšetření. Subjekty podstoupí fyzickou prohlídku; včetně neurologického vyšetření, EKG; a laboratorní testy funkcí hlavních orgánů (tj. CBC (kompletní krevní obraz), jaterní testy, elektrolyty, glukóza, BUN/kreatinin, analýza moči (UA), toxikologie moči a funkce štítné žlázy). Budou sbírány základní hladiny antipsychotik. Všechny ženy budou mít těhotenský test, pokud nejsou chirurgicky nebo hormonálně po menopauze.

4týdenní dvojitě slepá léčebná fáze: Studie je 4týdenní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie. Subjekty budou randomizovány buď: MK-0777 GEM 3 mg BID; MK-0777 GEM 8 mg BID; nebo placebo. Neoslepený lékárník bude informován o přidělení léčby a vydá studijní léky. Subjekty dostanou jednou za dva týdny hodnocení symptomů a týdenní hodnocení vedlejších účinků a vitálních funkcí. V týdnu 4 podstoupí subjekty opakované podávání neuropsychologické testové baterie a funkční kapacitu a pacientské sebehodnocení měření kognitivních funkcí. Tato hodnocení budou provedena během dvou dnů. Ve 4. týdnu budou subjekty také podstupovat opakované oční vyšetření se štěrbinovou lampou. Pokusíme se také kontaktovat a naplánovat subjekty, které vypadly ze studie před 4. týdnem pro 4. týden vyšetření zraku štěrbinovou lampou. Nakonec budou subjektům odebrány vzorky krve na hladiny antipsychotik a MK-0777 v týdnu 4.

Následná hodnocení 6 měsíců a 12 měsíců: Všechny subjekty, bez ohledu na to, zda dokončily 4týdenní dvojitě zaslepenou léčebnou fázi, budou kontaktovány a naplánovány na následná vyšetření očí štěrbinovou lampou.

Randomizace: Subjekty budou náhodně přiřazeny k placebu nebo jedné ze dvou dávek experimentální léčby ve vrstvách definovaných podle místa.

Nábor: Nábor potenciálních subjektů bude proveden přezkoumáním záznamů subjektů za účelem určení způsobilosti na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Jakmile budou identifikovány kvalifikační záznamy, potenciální subjekty budou o studii informovány individuálně a/nebo ve skupině.