Estudio de Tratamiento para Déficits Cognitivos en Esquizofrenia (TURNS)

El estudio propuesto es una comparación multicéntrica, aleatoria, doble ciego de MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID y placebo. La muestra total consistirá en 90 pacientes clínicamente estables con esquizofrenia DSM IV TR, con 30 sujetos aleatorizados en cada grupo. Se utilizará un enfoque de diagnóstico de mejor estimación, en el que la información de la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV (Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición) (First et al, 1997) se complementa con información de informantes familiares, psiquiatras anteriores , y registros médicos para generar un diagnóstico. El número proyectado de sujetos que se reclutarán de cada sitio es 12-13. Habrá una fase de evaluación inicial con placebo de 2 semanas, en la que los sujetos se someterán a un diagnóstico inicial; médico, incluido un examen físico, EKG (electrocardiograma), CBC (recuento sanguíneo completo), panel metabólico completo, toxicología de orina y UA (análisis de orina); psiquiátrico; y neurocognitivo, nivel de síntomas y capacidad funcional y autoinforme del paciente de las evaluaciones de la función cognitiva. Además, todos los sujetos recibirán un examen ocular con lámpara de hendidura. Al final de la fase de evaluación, los sujetos serán asignados aleatoriamente a una de las dos dosis de MK-0777 o al placebo. La fase de tratamiento doble ciego será de 4 semanas. Los sujetos recibirán evaluaciones de síntomas quincenales y evaluaciones de signos vitales y efectos secundarios semanales. En la semana 4, los sujetos se someterán a la administración repetida de la batería de pruebas neuropsicológicas y la capacidad funcional y el autoinforme del paciente de las medidas de función cognitiva. Estas evaluaciones se realizarán en un período de dos días. Se tomarán muestras de sangre de los sujetos para determinar los niveles de antipsicóticos y MK-0777 en la semana 4. Se obtendrá un EKG (electrocardiograma) al final del estudio doble ciego. Los exámenes oculares con lámpara de hendidura se realizarán al finalizar el estudio, 6 meses y 12 meses después de finalizar el estudio. Después de completar la fase doble ciego de 4 semanas, habrá una fase de seguimiento de 4 días durante la cual se reducirá la medicación del estudio a los sujetos.

Ubicaciones del estudio: el estudio se llevará a cabo en la red de estudio Unidades de tratamiento para la investigación sobre neurocognición y esquizofrenia (TURNS), que se compone de siete sitios: la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia (P.I.: Jeffrey Lieberman, M.D.); Escuela de Medicina de la Universidad de Duke (P.I.: Joseph McEvoy, M.D.); Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (P.I.: Donald Goff, M.D.); Centro de Investigación Psiquiátrica de Maryland (MPRC) (P.I.: Robert W. Buchanan, M.D.); Instituto Nathan Kline (P.I.: Daniel Javitt, M.D.) Escuela de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles (P.I.: Steve Marder, M.D.); y la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington (P.I.: John Csernansky, M.D.). El TURNS es un contrato financiado por el NIMH para la evaluación de nuevos compuestos para el tratamiento de las deficiencias cognitivas en la esquizofrenia (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). La gestión de datos será realizada por la Unidad de Gestión de Datos de Ensayos Clínicos del Instituto Nathan Kline bajo la dirección de Jim Robinson, M.S., y el análisis estadístico será realizado por el Dr. Robert McMahon del Centro de Investigación Psiquiátrica de Maryland. Los ensayos de laboratorio serán realizados por Quest Diagnostics.

Procedimientos:

Evaluaciones clínicas: Las evaluaciones de los síntomas incluirán la Escala breve de calificación psiquiátrica; Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS); Escala de Depresión de Calgary (CDS); y escala de impresión clínica global (CGI).

i) BPRS (Escala de calificación psiquiátrica breve): los cuatro ítems de síntomas positivos (desorganización conceptual, suspicacia, comportamiento alucinatorio y contenido de pensamiento inusual) se utilizarán para medir los síntomas psicóticos positivos.

ii) SANS (Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos): para medir los síntomas negativos se utilizará la puntuación total de la SANS, menos los ítems globales, afecto inapropiado, pobreza de contenido del habla y los ítems de atención. Los ítems de afecto inapropiado, pobreza del contenido del habla y atención se excluyen porque carecen de validez de constructo y porque los resultados del estudio analítico factorial sugieren que estos ítems no están estrechamente relacionados con los síntomas negativos.

iii) CDS (Escala de Depresión de Calgary): la puntuación total de CDS se utilizará para medir los síntomas depresivos.

iv) CGI (Impresiones clínicas globales): el elemento CGI de gravedad de la enfermedad se utilizará para evaluar los cambios globales

Evaluaciones de seguridad: Las evaluaciones de seguridad incluirán la Escala de calificación de síntomas extrapiramidales (SAS) de Simpson Angus; Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS); y lista de verificación de efectos secundarios (SEC).

i) SAS: se utilizará una versión modificada de 11 ítems del SAS para evaluar EPS. ii) AIMS: es una escala de 12 ítems, con 7 ítems diseñados para evaluar movimientos anormales faciales, orales, de las extremidades y del tronco; 3 ítems de juicio global; y 2 artículos de estado dental actual.

iii) SEC: está diseñado para evaluar los signos vitales, los efectos secundarios antipsicóticos comunes y los efectos secundarios indicativos de uveítis o cataratas.

Se preguntará a los sujetos acerca de los eventos adversos en cada visita y se les indicará que llamen al sitio del estudio si experimentan eventos adversos en cualquier momento del estudio. Cualquier evento adverso grave, incluida la muerte por cualquier causa, que le ocurra a cualquier sujeto que participe en este estudio o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento, esté o no relacionado con el producto en investigación, se informará a Merck & Co., Inc. en 24 horas.

Evaluaciones funcionales: Las evaluaciones funcionales incluirán la Evaluación de habilidades basadas en el desempeño (UPSA) de UCSD y la Escala de calificación cognitiva de esquizofrenia (SCoRS).

i) UPSA: está diseñado para evaluar competencias en cinco áreas: tareas del hogar, comunicación, finanzas, transporte y planificación de actividades recreativas. Se pide a los sujetos que realicen tareas en cada una de estas áreas y se puntúan según su capacidad para completar la tarea. El UPSA tarda de 25 a 30 minutos en administrarse.

ii) SCoRS: es una escala de calificación diseñada para obtener información del sujeto y del informante sobre el nivel de función cognitiva del sujeto. Las versiones del sujeto y del informante tienen 20 elementos. Las entrevistas a sujetos e informantes tardan de 10 a 15 minutos en completarse.

Evaluaciones neurocognitivas: la batería neuropsicológica NIMH MATRICS (Investigación de medición y tratamiento para mejorar la cognición en la investigación de la esquizofrenia), la prueba Wechsler de lectura para adultos (WTAR), la prueba N-Back; y se utilizará la Prueba de Rendimiento Continuo (CPT-AX) para evaluar la función cognitiva. La batería neuropsicológica NIMH MATRICS se compone de medidas de: a) memoria de trabajo; b) atención/vigilancia; c) memoria verbal; d) memoria visual; e) velocidad de procesamiento; f) resolución de problemas; yg) cognición social. Tanto el N-Back como el CPT-AX son medidas computarizadas del comportamiento cognitivo dependiente de la corteza prefrontal.

Detección: El diagnóstico de esquizofrenia será confirmado por un psiquiatra investigador mediante una versión modificada de la Entrevista clínica estructurada para el DSM IV (SCID). Se administrarán las BPRS, SANS, CDRS y SAS para verificar que se cumplan los criterios de inclusión. Los sujetos tendrán un examen ocular con lámpara de hendidura.

Fase de evaluación inicial de 2 semanas: En la fase de evaluación inicial de 2 semanas, los sujetos recibirán un placebo. Se someterán a evaluaciones iniciales de síntomas, médicas, de seguridad y neurocognitivas. Los sujetos se someterán a un examen físico; incluyendo examen neurológico, un electrocardiograma; y pruebas de laboratorio de funciones de órganos principales (es decir, CBC (hemograma completo), pruebas de función hepática, electrolitos, glucosa, BUN/creatinina, análisis de orina (UA), toxicología de orina y funciones tiroideas). Se recopilarán los niveles basales de antipsicóticos. Todas las mujeres se someterán a una prueba de embarazo, a menos que sean posmenopáusicas quirúrgicas u hormonales.

Fase de tratamiento doble ciego de 4 semanas: el estudio es un estudio doble ciego controlado con placebo de 4 semanas. Los sujetos serán asignados aleatoriamente a: MK-0777 GEM 3 mg BID; MK-0777 GEM 8 mg dos veces al día; o placebo. El farmacéutico del sitio no cegado será notificado de la asignación del tratamiento y dispensará el medicamento del estudio. Los sujetos recibirán evaluaciones de síntomas cada dos semanas y evaluaciones de signos vitales y efectos secundarios semanales. En la semana 4, los sujetos se someterán a la administración repetida de la batería de pruebas neuropsicológicas y la capacidad funcional y el autoinforme del paciente de las medidas de función cognitiva. Estas evaluaciones se realizarán en un período de dos días. En la semana 4, los sujetos también se someterán a un examen ocular repetido con lámpara de hendidura. También intentaremos contactar y programar a los sujetos que abandonaron el estudio antes de la semana 4 para el examen ocular con lámpara de hendidura de la semana 4. Finalmente, a los sujetos se les recolectarán muestras de sangre para niveles de antipsicóticos y MK-0777 en la semana 4.

Evaluaciones de seguimiento a los 6 y 12 meses: todos los sujetos, independientemente de si completaron la fase de tratamiento doble ciego de 4 semanas, serán contactados y programados para exámenes oculares de seguimiento con lámpara de hendidura.

Aleatorización: Los sujetos serán asignados al azar a un placebo oa una de dos dosis de tratamiento experimental dentro de estratos definidos por sitio.

Reclutamiento: El reclutamiento de posibles sujetos se realizará mediante la revisión de los registros de los sujetos para determinar la elegibilidad en función de los criterios de inclusión y exclusión. Una vez que se hayan identificado los registros que califican, los posibles sujetos serán informados individualmente y/o en grupo sobre el estudio.