Skitsofrenian kognitiivisten puutteiden hoitotutkimus (TURNS)

Ehdotettu tutkimus on monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vertailu MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID ja lumelääke. Kokonaisnäyte koostuu 90 kliinisesti vakaasta potilaasta, joilla on DSM IV TR skitsofrenia, ja 30 koehenkilöä satunnaistetaan kuhunkin ryhmään. Käytetään parhaan arvion diagnostista lähestymistapaa, jossa DSM-IV:n strukturoidun kliinisen haastattelun (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) (First et al, 1997) tietoja täydennetään perheinformanttien ja aikaisempien psykiatrien tiedoilla. ja potilastiedot diagnoosin luomiseksi. Kustakin paikasta rekrytoitavien koehenkilöiden arvioitu määrä on 12-13. Tulee 2 viikkoa kestävä lumelääkettä edeltävä arviointivaihe, jossa koehenkilöille tehdään perusdiagnostiikka; lääketieteellinen tutkimus, mukaan lukien fyysinen tutkimus, EKG (sähkökardiogrammi), CBC (täydellinen verenkuva), täydellinen aineenvaihduntapaneeli, virtsan toksikologia ja UA (virtsaanalyysi); psykiatrinen; ja neurokognitiivinen, oireiden taso ja toimintakyky sekä potilaan oma raportti kognitiivisten toimintojen arvioinneista. Lisäksi kaikille koehenkilöille suoritetaan rakolamppusilmätarkastus. Arviointivaiheen lopussa koehenkilöt satunnaistetaan saamaan jompaakumpaa kahdesta MK-0777-annoksesta tai lumelääkettä. Kaksoissokkohoitovaihe kestää 4 viikkoa. Koehenkilöt saavat kahdesti viikossa oirearvioinnin sekä viikoittain sivuvaikutusten ja elintoimintojen arvioinnin. Viikolla 4 koehenkilöille suoritetaan toistuva neuropsykologisen testipariston antaminen ja kognitiivisten toimintojen mittaamisen toiminnallinen kapasiteetti ja potilaan oma raportti. Nämä arvioinnit tehdään kahden päivän aikana. Koehenkilöiltä otetaan verinäytteitä antipsykoottisten ja MK-0777-tasojen varalta viikolla 4. EKG (sähkökardiogrammi) otetaan kaksoissokkotutkimuksen lopussa. Rakolamppusilmätarkastukset suoritetaan tutkimuksen päätyttyä, 6 kuukautta ja 12 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen. 4 viikon kaksoissokkojakson päätyttyä on 4 päivän seurantavaihe, jonka aikana koehenkilöitä vähennetään tutkimuslääkitystä.

Tutkimuspaikat: Tutkimus suoritetaan Neurokognition ja skitsofrenian tutkimuksen hoitoyksiköissä (TURNS), joka koostuu seitsemästä paikasta: Columbia University School of Medicine (P.I.: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (P.I.: Joseph McEvoy, M.D.); Harvard University School of Medicine (P.I.: Donald Goff, M.D.); Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) (P.I.: Robert W. Buchanan, M.D.); Nathan Kline Institute (P.I.: Daniel Javitt, M.D.) Kalifornian yliopiston Los Angelesin lääketieteellinen tiedekunta (P.I.: Steve Marder, M.D.); ja Washington University School of Medicine (P.I.: John Csernansky, M.D.). TURNS on NIMH:n rahoittama sopimus uusien yhdisteiden arvioimiseksi skitsofrenian kognitiivisten häiriöiden hoitoon (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Tietojen hallinnasta vastaa Nathan Kline Instituten Clinical Trials Data Management Unit Jim Robinson, M.S. johdolla, ja tilastollisen analyysin suorittaa tohtori Robert McMahon Marylandin psykiatrisesta tutkimuskeskuksesta. Laboratorioanalyysit suorittaa Quest Diagnostics.

Toimenpiteet:

Kliiniset arvioinnit: Oirearviointiin kuuluu lyhyt psykiatrinen arviointiasteikko; Negatiivisten oireiden arviointiasteikko (SANS); Calgaryn masennusasteikko (CDS); ja CGI (Clinical Global Impression Scale).

i) BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): neljää positiivista oirekohtaa (käsitteellinen epäjärjestys, epäluuloisuus, hallusinatorinen käyttäytyminen ja epätavallinen ajatussisältö) käytetään positiivisten psykoottisten oireiden mittaamiseen.

ii) SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms): SANS-kokonaispisteitä, joista on vähennetty maailmanlaajuiset kohteet, sopimaton vaikutelma, puhesisällön köyhyys ja huomiokohteet, käytetään negatiivisten oireiden mittaamiseen. Sopimattomat vaikutelmat, puheen sisällön köyhyys ja huomiokohteet jätetään pois, koska ne eivät ole konstruktivaliditeettisiä ja koska tekijäanalyyttisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että nämä asiat eivät liity läheisesti negatiivisiin oireisiin.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): CDS-kokonaispisteitä käytetään masennuksen oireiden mittaamiseen.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): CGI:n sairauden vakavuuskohdetta käytetään globaalien muutosten arvioimiseen

Turvallisuusarvioinnit: Turvallisuusarvioinnit sisältävät Simpson Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS) -arviointiasteikon; Epänormaalin tahattoman liikkeen asteikko (AIMS); ja sivuvaikutusten tarkistuslista (SEC).

i) SAS: SAS:n muutettua 11 kohteen versiota käytetään EPS:n arvioinnissa. ii) TAVOITTEET: on 12 kohdan asteikko, jossa on 7 kohtaa, jotka on suunniteltu arvioimaan epänormaaleja kasvojen, suun, raajojen ja vartalon liikkeitä; 3 maailmanlaajuista tuomiota; ja 2 nykyistä hampaiden tilaa.

iii) SEC: on suunniteltu arvioimaan elintoimintoja, yleisesti esiintyviä antipsykoottisia sivuvaikutuksia ja sivuvaikutuksia, jotka viittaavat uveiittiin tai kaihiin.

Koehenkilöiltä kysytään haittatapahtumista jokaisella käynnillä, ja heitä neuvotaan soittamaan tutkimuspaikkaan, jos he kokevat haittatapahtumia missä tahansa tutkimuksen vaiheessa. Kaikki vakavat haittatapahtumat, mukaan lukien mistä tahansa syystä johtuva kuolema, jotka sattuvat mille tahansa tähän tutkimukseen osallistuneelle henkilölle tai 14 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta riippumatta siitä, liittyvätkö tutkimustuotteeseen vai eivät, raportoidaan Merck & Co., Inc:lle. 24 tunnin sisällä.

Toiminnalliset arvioinnit: Toiminnalliset arvioinnit sisältävät UCSD:n suoritusperusteisen taitojen arvioinnin (UPSA) ja Skitsofrenian kognitioluokitusasteikon (SCoRS).

i) UPSA: on suunniteltu arvioimaan taitoja viidellä alueella: kotityöt, viestintä, rahoitus, kuljetus ja virkistystoiminnan suunnittelu. Koehenkilöitä pyydetään suorittamaan tehtäviä kullakin näistä alueista ja pisteytetään heidän kykynsä mukaan suorittaa tehtävä. UPSA:n antaminen kestää 25–30 minuuttia.

ii) SCoRS: on luokitusasteikko, joka on suunniteltu saamaan tietoa koehenkilöltä ja informantilta koehenkilön kognitiivisten toimintojen tasosta. Sekä aihe- että informanttiversiossa on 20 kohdetta. Aihe- ja informanttihaastattelut kestävät 10-15 minuuttia.

Neurokognitiiviset arvioinnit: NIMH MATRICS (mittaus- ja hoitotutkimus kognition parantamiseksi skitsofreniatutkimuksessa) neuropsykologinen akku, Wechslerin aikuisten lukemisen testi (WTAR), N-Back-testi; ja jatkuvaa suorituskykytestiä (CPT-AX) käytetään kognitiivisten toimintojen arvioimiseen. NIMH MATRICS Neuropsychological Battery koostuu seuraavista mitoista: a) työmuisti; b) tarkkaavaisuus/valppaus; c) sanallinen muisti; d) visuaalinen muisti; e) käsittelynopeus; f) ongelmanratkaisu; ja g) sosiaalinen kognitio. N-Back ja CPT-AX ovat molemmat tietokoneistettuja mittareita prefrontaalisesta aivokuoresta riippuvaisesta kognitiivisesta käyttäytymisestä.

Seulonta: Tutkimuspsykiatri vahvistaa skitsofrenian diagnoosin käyttämällä modifioitua versiota DSM IV:n (SCID) Structured Clinical Interview -ohjelmasta. BPRS-, SANS-, CDRS- ja SAS-ohjelmia hallinnoidaan sen varmistamiseksi, että sisällyttämiskriteerit täyttyvät. Koehenkilöille tehdään rakolamppusilmätarkastus.

2 viikkoa, aloitusarviointivaihe: 2 viikon aloitusarviointivaiheessa koehenkilöt saavat lumelääkettä. Heille tehdään perusoireiden, lääketieteellisten, turvallisuus- ja neurokognitiivisten arvioiden. Koehenkilöt käyvät läpi fyysisen tarkastuksen; mukaan lukien neurologinen tutkimus, EKG; ja tärkeimpien elinten toimintojen laboratoriokokeet (eli CBC (täydellinen verenkuva), maksan toimintakokeet, elektrolyytit, glukoosi, BUN/kreatiniini, virtsan analyysi (UA), virtsan toksikologia ja kilpirauhasen toiminta). Antipsykoottiset lähtötasot kerätään. Kaikille naisille tehdään raskaustesti, elleivät he ole joko kirurgisesti tai hormonaalisesti vaihdevuosien jälkeen.

4 viikon kaksoissokkohoitovaihe: Tutkimus on 4 viikon, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus. Koehenkilöt satunnaistetaan seuraaviin: MK-0777 GEM 3mg BID; MK-0777 GEM 8 mg BID; tai lumelääkettä. Hoitotoimeksiannosta ilmoitetaan sokeuttamattomalle apteekkihenkilökunnalle, joka jakaa tutkimuslääkkeet. Koehenkilöt saavat kahdesti viikossa oirearvioinnit sekä viikoittain sivuvaikutusten ja elintoimintojen arvioinnin. Viikolla 4 koehenkilöille suoritetaan toistuva neuropsykologisen testipariston antaminen ja kognitiivisten toimintojen mittaamisen toiminnallinen kapasiteetti ja potilaan oma raportti. Nämä arvioinnit tehdään kahden päivän aikana. Viikolla 4 koehenkilöille tehdään myös toistuva silmätutkimus rakolampulla. Pyrimme myös ottamaan yhteyttä koehenkilöihin, jotka keskeyttivät tutkimuksen ennen viikkoa 4, ja ajoitamme viikon 4 silmätutkimukseen rakolampulla. Lopuksi koehenkilöiltä otetaan verinäytteitä psykoosilääkkeiden ja MK-0777-tasojen varalta viikolla 4.

6 kuukauden ja 12 kuukauden seuranta-arvioinnit: Kaikkiin koehenkilöihin, riippumatta siitä, ovatko he suorittaneet 4 viikon kaksoissokkohoitovaiheen, otetaan yhteyttä ja heille suunnitellaan seurantasilmätutkimuksia rakolampulla.

Satunnaistaminen: Koehenkilöt määrätään satunnaisesti lumelääkkeeseen tai jompaankumpaan kahdesta kokeellisen hoidon annoksesta paikan mukaan määritellyissä kerroksissa.

Rekrytointi: Mahdollisten koehenkilöiden rekrytointi suoritetaan tarkastelemalla aihetietoja, jotta voidaan määrittää kelpoisuus mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Kun kelpoisuustiedot on tunnistettu, mahdollisille koehenkilöille tiedotetaan tutkimuksesta yksilöllisesti ja/tai ryhmässä.