Estudo de tratamento para déficits cognitivos na esquizofrenia (TURNS)

O estudo proposto é uma comparação multicêntrica, randomizada e duplamente cega de MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID e placebo. A amostra total consistirá de 90 pacientes clinicamente estáveis ​​com esquizofrenia DSM IV TR, com 30 indivíduos randomizados para cada grupo. Uma abordagem diagnóstica de melhor estimativa será utilizada, na qual as informações da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição) (First et al, 1997) são complementadas por informações de familiares, psiquiatras anteriores , e registros médicos para gerar um diagnóstico. O número projetado de indivíduos a serem recrutados em cada local é de 12 a 13. Haverá uma fase de avaliação introdutória de placebo de 2 semanas, na qual os indivíduos serão submetidos ao diagnóstico de linha de base; médico, incluindo exame físico, EKG (eletrocardiograma), hemograma completo (hemograma completo), painel metabólico completo, toxicologia da urina e AI (urinálise); psiquiátrico; e neurocognitivo, nível de sintomas e capacidade funcional e auto-relato do paciente sobre as avaliações da função cognitiva. Além disso, todos os indivíduos serão submetidos a um exame oftalmológico com lâmpada de fenda. No final da fase de avaliação, os indivíduos serão randomizados para uma das duas doses de MK-0777 ou placebo. A fase de tratamento duplo-cego será de 4 semanas. Os indivíduos receberão avaliações quinzenais de sintomas e avaliações semanais de efeitos colaterais e sinais vitais. Na semana 4, os indivíduos serão submetidos à administração repetida da bateria de testes neuropsicológicos e à capacidade funcional e auto-relato do paciente de medidas de função cognitiva. Essas avaliações serão feitas em um período de dois dias. Os indivíduos terão amostras de sangue coletadas para níveis antipsicóticos e MK-0777 na semana 4. Um EKG (eletrocardiograma) será obtido no final do estudo duplo-cego. Exames oftalmológicos com lâmpada de fenda serão conduzidos na conclusão do estudo, 6 meses e 12 meses após a conclusão do estudo. Após a conclusão da fase duplo-cega de 4 semanas, haverá uma fase de acompanhamento de 4 dias, durante a qual os indivíduos serão retirados gradualmente da medicação do estudo.

Locais de estudo: o estudo será conduzido na rede de estudos das Unidades de Tratamento para Pesquisa em Neurocognição e Esquizofrenia (TURNS), composta por sete locais: Escola de Medicina da Universidade de Columbia (P.I.: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (P.I.: Joseph McEvoy, M.D.); Harvard University School of Medicine (P.I.: Donald Goff, M.D.); Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) (P.I.: Robert W. Buchanan, M.D.); Instituto Nathan Kline (P.I.: Daniel Javitt, M.D.) Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em Los Angeles (P.I.: Steve Marder, M.D.); e Escola de Medicina da Universidade de Washington (P.I.: John Csernansky, M.D.). O TURNS é um contrato financiado pelo NIMH para a avaliação de novos compostos para o tratamento de deficiências cognitivas na esquizofrenia (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). O gerenciamento de dados será realizado pela Clinical Trials Data Management Unit do Nathan Kline Institute sob a direção de Jim Robinson, M.S., e a análise estatística será realizada pelo Dr. Robert McMahon do Maryland Psychiatric Research Center. Os ensaios laboratoriais serão realizados pela Quest Diagnostics.

Procedimentos:

Avaliações clínicas: As avaliações dos sintomas incluirão a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica; Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS); Escala Calgary de Depressão (CDS); e Escala de Impressão Clínica Global (CGI).

i) BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): os quatro itens de sintomas positivos (desorganização conceitual, desconfiança, comportamento alucinatório e conteúdo de pensamento incomum) serão usados ​​para medir os sintomas psicóticos positivos.

ii) SANS (Escala de Avaliação de Sintomas Negativos): a pontuação total do SANS, menos os itens globais, afeto inadequado, pobreza de conteúdo da fala e itens de atenção, serão usados ​​para medir os sintomas negativos. Os itens afeto inadequado, pobreza de conteúdo da fala e atenção são excluídos por falta de validade de construto e porque os resultados do estudo analítico fatorial sugerem que esses itens não estão intimamente relacionados a sintomas negativos.

iii) CDS (Escala Calgary de Depressão): a pontuação total do CDS será usada para medir os sintomas depressivos.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): o item CGI da gravidade da doença será usado para avaliar mudanças globais

Avaliações de segurança: As avaliações de segurança incluirão a Escala de Avaliação de Sintomas Extrapiramidais de Simpson Angus (SAS); Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS); e Lista de Verificação de Efeitos Colaterais (SEC).

i) SAS: uma versão modificada de 11 itens do SAS será usada para avaliar o EPS. ii) AIMS: é uma escala de 12 itens, com 7 itens destinados a avaliar movimentos faciais, orais, de extremidades e tronco anormais; 3 itens de julgamento global; e 2 itens de status odontológico atual.

iii) SEC: destina-se a avaliar sinais vitais, efeitos colaterais antipsicóticos comuns e efeitos colaterais indicativos de uveíte ou catarata.

Os indivíduos serão questionados sobre eventos adversos em cada visita e instruídos a ligar para o local do estudo caso sofram eventos adversos em qualquer ponto do estudo. Qualquer evento adverso grave, incluindo morte por qualquer causa, que ocorra a qualquer sujeito incluído neste estudo ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento, relacionado ou não ao produto experimental, será relatado à Merck & Co., Inc. dentro de 24 horas.

Avaliações Funcionais: As avaliações funcionais incluirão a Avaliação de Habilidades Baseada no Desempenho da UCSD (UPSA) e a Escala de Classificação Cognitiva da Esquizofrenia (SCoRS).

i) UPSA: destina-se a avaliar habilidades em cinco áreas: tarefas domésticas, comunicação, finanças, transporte e planejamento de atividades recreativas. Os indivíduos são solicitados a realizar tarefas em cada uma dessas áreas e pontuados de acordo com sua capacidade de concluir a tarefa. A UPSA leva de 25 a 30 minutos para ser administrada.

ii) SCoRS: é uma escala de classificação projetada para obter informações do sujeito e do informante sobre o nível de função cognitiva do sujeito. As versões de sujeito e informante têm 20 itens. As entrevistas com sujeitos e informantes levam de 10 a 15 minutos para serem concluídas.

Avaliações neurocognitivas: A bateria neuropsicológica NIMH MATRICS (pesquisa de medição e tratamento para melhorar a cognição na pesquisa de esquizofrenia), o teste Wechsler de leitura para adultos (WTAR), o teste N-Back; e o Teste de Desempenho Contínuo (CPT-AX) será utilizado para avaliar a função cognitiva. A Bateria Neuropsicológica NIMH MATRICS é composta por medidas de: a) memória de trabalho; b) atenção/vigilância; c) memória verbal; d) memória visual; e) velocidade de processamento; f) resolução de problemas; e g) cognição social. O N-Back e o CPT-AX são medidas computadorizadas do comportamento cognitivo dependente do córtex pré-frontal.

Triagem: O diagnóstico de esquizofrenia será confirmado por um psiquiatra pesquisador usando uma versão modificada da Entrevista Clínica Estruturada para DSM IV (SCID). O BPRS, SANS, CDRS e SAS serão administrados para verificar se os critérios de inclusão foram atendidos. Os indivíduos serão submetidos a um exame oftalmológico com lâmpada de fenda.

Fase de avaliação introdutória de 2 semanas: Na fase de avaliação introdutória de 2 semanas, os indivíduos receberão placebo. Eles passarão por avaliações básicas de sintomas, médicas, de segurança e neurocognitivas. Os sujeitos serão submetidos a um exame físico; incluindo exame neurológico, um eletrocardiograma; e exames laboratoriais das principais funções dos órgãos (ou seja, hemograma completo (hemograma completo), testes de função hepática, eletrólitos, glicose, BUN/Creatinina, urinálise (UA), toxicologia da urina e funções da tireoide). Os níveis basais de antipsicóticos serão coletados. Todas as mulheres farão um teste de gravidez, a menos que estejam na pós-menopausa cirúrgica ou hormonal.

Fase de tratamento duplo-cego de 4 semanas: O estudo é um estudo duplo-cego controlado por placebo de 4 semanas. Os indivíduos serão randomizados para: MK-0777 GEM 3mg BID; MK-0777 GEM 8 mg BID; ou placebo. O farmacêutico local não cego será notificado da designação de tratamento e dispensará a medicação do estudo. Os indivíduos receberão avaliações quinzenais de sintomas e avaliações semanais de efeitos colaterais e sinais vitais. Na semana 4, os indivíduos serão submetidos à administração repetida da bateria de testes neuropsicológicos e à capacidade funcional e auto-relato do paciente de medidas de função cognitiva. Essas avaliações serão feitas em um período de dois dias. Na semana 4, os indivíduos também serão submetidos a um novo exame oftalmológico com lâmpada de fenda. Também tentaremos entrar em contato e agendar os indivíduos que desistiram do estudo antes da semana 4 para o exame oftalmológico da lâmpada de fenda da semana 4. Finalmente, os indivíduos terão amostras de sangue coletadas para níveis antipsicóticos e MK-0777 na semana 4.

Avaliações de acompanhamento de 6 meses e 12 meses: Todos os indivíduos, independentemente de terem completado a fase de tratamento duplo-cego de 4 semanas, serão contatados e agendados para exames oftalmológicos de acompanhamento com lâmpada de fenda.

Randomização: Os indivíduos serão designados aleatoriamente para placebo ou uma das duas doses de tratamento experimental dentro de estratos definidos pelo local.

Recrutamento: O recrutamento de indivíduos em potencial será realizado pela revisão dos registros do indivíduo para determinar a elegibilidade com base nos critérios de inclusão e exclusão. Uma vez identificados os registros qualificados, os participantes em potencial serão informados individualmente e/ou em grupo sobre o estudo.