Badanie leczenia deficytów poznawczych w schizofrenii (TURNS)

Proponowane badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym porównaniem MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID i placebo. Całkowita próba będzie się składać z 90 stabilnych klinicznie pacjentów ze schizofrenią DSM IV TR, po 30 osób losowo przydzielonych do każdej grupy. Wykorzystane zostanie podejście diagnostyczne oparte na najlepszym oszacowaniu, w którym informacje z ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie czwarte) (First et al, 1997) są uzupełnione informacjami od informatorów rodzinnych, poprzednich psychiatrów i dokumentacji medycznej w celu postawienia diagnozy. Przewidywana liczba podmiotów, które mają być rekrutowane z każdego ośrodka, wynosi 12-13. Nastąpi 2-tygodniowa wstępna faza oceny placebo, w której pacjenci zostaną poddani podstawowej diagnostyce; medyczne, w tym badanie fizykalne, EKG (elektrokardiogram), CBC (pełna morfologia krwi), pełny panel metaboliczny, toksykologia moczu i UA (analiza moczu); psychiatryczny; i neuropoznawczych, poziomu objawów i zdolności funkcjonalnych oraz samooceny oceny funkcji poznawczych przez pacjenta. Ponadto wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu wzroku w lampie szczelinowej. Pod koniec fazy oceny uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch dawek MK-0777 lub do grupy otrzymującej placebo. Faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby potrwa 4 tygodnie. Pacjenci będą otrzymywać co dwa tygodnie oceny objawów oraz cotygodniowe oceny skutków ubocznych i oznak życiowych. W 4. tygodniu pacjenci zostaną poddani powtórnemu podaniu baterii testów neuropsychologicznych oraz zdolności funkcjonalnej i samoopisu pacjentów w zakresie pomiarów funkcji poznawczych. Oceny te będą wykonywane w ciągu dwóch dni. Od pacjentów zostaną pobrane próbki krwi na poziomy leków przeciwpsychotycznych i MK-0777 w 4. tygodniu. Pod koniec badania z podwójnie ślepą próbą zostanie wykonany EKG (elektrokardiogram). Badania wzroku w lampie szczelinowej zostaną przeprowadzone po zakończeniu badania, 6 miesięcy i 12 miesięcy po zakończeniu badania. Po zakończeniu 4-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, nastąpi 4-dniowa faza kontrolna, podczas której uczestnicy będą stopniowo ograniczać przyjmowanie badanego leku.

Lokalizacje badań: Badanie zostanie przeprowadzone w sieci badawczej Oddziałów Leczenia Badań nad Neuropoznaniem i Schizofrenią (TURNS), która składa się z siedmiu ośrodków: Columbia University School of Medicine (PI: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (PI: Joseph McEvoy, MD); Harvard University School of Medicine (PI: Donald Goff, MD); Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) (PI: Robert W. Buchanan, MD); Nathan Kline Institute (PI: Daniel Javitt, MD) University of California Los Angeles School of Medicine (PI: Steve Marder, MD); i Washington University School of Medicine (PI: John Csernansky, MD). TURNS to finansowany przez NIMH kontrakt na ocenę nowych związków do leczenia zaburzeń poznawczych w schizofrenii (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, MD). Zarządzanie danymi będzie wykonywane przez jednostkę zarządzania danymi z badań klinicznych Instytutu Nathana Kline'a pod kierownictwem Jima Robinsona, M.S., a analizę statystyczną przeprowadzi dr Robert McMahon z Maryland Psychiatric Research Center. Testy laboratoryjne zostaną przeprowadzone przez firmę Quest Diagnostics.

Procedury:

Oceny kliniczne: Oceny objawów będą obejmować Krótką Skalę Oceny Psychiatrycznej; Skala Oceny Objawów Negatywnych (SANS); Skala Depresji Calgary (CDS); oraz skala globalnego wrażenia klinicznego (CGI).

i) BPRS (Krótka Skala Oceny Psychiatrycznej): cztery pozycje objawów pozytywnych (dezorganizacja pojęciowa, podejrzliwość, zachowanie halucynacyjne i niezwykła treść myślowa) zostaną użyte do pomiaru pozytywnych objawów psychotycznych.

ii) SANS (Skala oceny objawów negatywnych): łączny wynik SANS, pomniejszony o pozycje globalne, niewłaściwy afekt, ubóstwo treści mowy i pozycje dotyczące uwagi, zostanie wykorzystany do pomiaru objawów negatywnych. Niewłaściwy afekt, ubóstwo treści mowy i elementy uwagi są wykluczone jako pozbawione trafności konstruktu, a wyniki badania analizy czynnikowej sugerują, że elementy te nie są ściśle związane z objawami negatywnymi.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): całkowity wynik CDS zostanie wykorzystany do pomiaru objawów depresyjnych.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): pozycja ciężkości choroby CGI zostanie wykorzystana do oceny globalnych zmian

Oceny bezpieczeństwa: Oceny bezpieczeństwa będą obejmować skalę oceny objawów pozapiramidowych (SAS) Simpsona Angusa; Skala nieprawidłowego ruchu mimowolnego (AIMS); oraz Lista kontrolna skutków ubocznych (SEC).

i) SAS: zmodyfikowana, 11-punktowa wersja SAS zostanie wykorzystana do oceny EPS. ii) CELE: to skala składająca się z 12 pozycji, z 7 pozycjami przeznaczonymi do oceny nieprawidłowych ruchów twarzy, ust, kończyn i tułowia; 3 globalne elementy oceny; oraz 2 pozycje aktualnego stanu uzębienia.

iii) SEC: ma na celu ocenę parametrów życiowych, często występujących przeciwpsychotycznych skutków ubocznych oraz skutków ubocznych wskazujących na zapalenie błony naczyniowej oka lub zaćmę.

Uczestnicy będą pytani o zdarzenia niepożądane podczas każdej wizyty i zostaną poinstruowani, aby zadzwonić do ośrodka badawczego, jeśli wystąpią u nich zdarzenia niepożądane w dowolnym momencie badania. Każde poważne zdarzenie niepożądane, w tym zgon z dowolnej przyczyny, które wystąpi u dowolnego uczestnika biorącego udział w tym badaniu lub w ciągu 14 dni po zaprzestaniu leczenia, niezależnie od tego, czy jest związane z badanym produktem, czy nie, zostanie zgłoszone firmie Merck & Co., Inc. w ciągu 24 godzin.

Oceny funkcjonalne: Oceny funkcjonalne będą obejmować ocenę umiejętności opartą na wynikach UCSD (UPSA) oraz skalę oceny funkcji poznawczych schizofrenii (SCoRS).

i) UPSA: służy do oceny umiejętności w pięciu obszarach: prace domowe, komunikacja, finanse, transport i planowanie zajęć rekreacyjnych. Osoby badane są proszone o wykonanie zadań w każdym z tych obszarów i oceniane zgodnie z ich zdolnością do wykonania zadania. Administracja UPSA zajmuje 25-30 minut.

ii) SCoRS: to skala ocen zaprojektowana w celu uzyskania informacji od osoby badanej i informatora na temat poziomu funkcji poznawczych osoby badanej. Wersje tematyczna i informacyjna zawierają po 20 pozycji. Wywiady z podmiotem i informatorem trwają od 10 do 15 minut.

Oceny neurokognitywne: NIMH MATRICS (Badania dotyczące pomiarów i leczenia w celu poprawy funkcji poznawczych w badaniach nad schizofrenią) Bateria neuropsychologiczna, test czytania dorosłych Wechslera (WTAR), test N-Back; a ciągły test wydajności (CPT-AX) zostanie wykorzystany do oceny funkcji poznawczych. Bateria neuropsychologiczna NIMH MATRICS składa się z pomiarów: a) pamięci roboczej; b) uwaga/czujność; c) pamięć werbalna; d) pamięć wzrokowa; e) szybkość przetwarzania; f) rozwiązywanie problemów; oraz g) poznanie społeczne. N-Back i CPT-AX to skomputeryzowane pomiary zachowań poznawczych zależnych od kory przedczołowej.

Badanie przesiewowe: Diagnoza schizofrenii zostanie potwierdzona przez psychiatrę badawczego przy użyciu zmodyfikowanej wersji ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS i SAS będą administrowane w celu sprawdzenia, czy spełnione są kryteria włączenia. Pacjenci zostaną poddani badaniu wzroku lampą szczelinową.

2-tygodniowa wstępna faza oceny: W 2-tygodniowej wstępnej fazie oceny uczestnicy otrzymają placebo. Przejdą podstawowe objawy, oceny medyczne, bezpieczeństwa i neurokognitywne. Badani zostaną poddani badaniu fizykalnemu; w tym badanie neurologiczne, EKG; oraz testy laboratoryjne głównych funkcji narządów (tj. CBC (pełna morfologia), testy czynności wątroby, elektrolity, glukoza, BUN / kreatynina, analiza moczu (UA), toksykologia moczu i funkcje tarczycy). Zostaną zebrane podstawowe poziomy leków przeciwpsychotycznych. Wszystkie kobiety zostaną poddane testowi ciążowemu, chyba że są po menopauzie po zabiegach chirurgicznych lub hormonalnych.

4-tygodniowa podwójnie ślepa faza leczenia: Badanie jest 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do: MK-0777 GEM 3 mg BID; MK-0777 GEM 8mg BID; lub placebo. Odślepiony farmaceuta ośrodka zostanie powiadomiony o przydzieleniu leczenia i wyda badany lek. Pacjenci będą otrzymywać co dwa tygodnie oceny objawów oraz cotygodniowe oceny skutków ubocznych i parametrów życiowych. W 4. tygodniu pacjenci zostaną poddani powtórnemu podaniu baterii testów neuropsychologicznych oraz zdolności funkcjonalnej i samoopisu pacjentów w zakresie pomiarów funkcji poznawczych. Oceny te będą wykonywane w ciągu dwóch dni. W 4. tygodniu pacjenci przejdą również powtórne badanie wzroku w lampie szczelinowej. Podejmiemy również próbę skontaktowania się i umówienia pacjentów, którzy wycofali się z badania przed 4. tygodniem, na badanie oczu lampą szczelinową w 4. tygodniu. Wreszcie, w 4. tygodniu od pacjentów zostaną pobrane próbki krwi na poziom leków przeciwpsychotycznych i MK-0777.

Oceny kontrolne po 6 i 12 miesiącach: Ze wszystkimi uczestnikami, niezależnie od tego, czy ukończyli 4-tygodniową fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby, skontaktujemy się i umówimy na kontrolne badanie oczu lampą szczelinową.

Randomizacja: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub jedną z dwóch dawek leczenia eksperymentalnego w ramach warstw określonych przez miejsce.

Rekrutacja: Rekrutacja potencjalnych uczestników zostanie przeprowadzona poprzez przegląd zapisów przedmiotów w celu określenia kwalifikowalności na podstawie kryteriów włączenia i wykluczenia. Po zidentyfikowaniu zapisów kwalifikujących, potencjalni uczestnicy zostaną poinformowani indywidualnie i/lub w grupie o badaniu.