Behandlungsstudie für kognitive Defizite bei Schizophrenie (TURNS)

Die vorgeschlagene Studie ist ein multizentrischer, randomisierter, doppelblinder Vergleich von MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID und Placebo. Die Gesamtstichprobe besteht aus 90 klinisch stabilen Patienten mit DSM IV TR-Schizophrenie, wobei 30 Probanden jeder Gruppe randomisiert zugeteilt werden. Es wird ein bestmöglicher diagnostischer Ansatz verwendet, bei dem Informationen aus dem strukturierten klinischen Interview für DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) (First et al, 1997) durch Informationen von Familieninformanten, früheren Psychiatern, ergänzt werden , und Krankenakten, um eine Diagnose zu erstellen. Die prognostizierte Anzahl der an jedem Standort zu rekrutierenden Probanden beträgt 12-13. Es wird eine 2-wöchige Placebo-Lead-in-Bewertungsphase geben, in der die Probanden einer Basisdiagnostik unterzogen werden; medizinisch, einschließlich körperlicher Untersuchung, EKG (Elektrokardiogramm), CBC (vollständiges Blutbild), vollständiges Stoffwechselpanel, Urintoxikologie und UA (Urinanalyse); psychiatrisch; und neurokognitiv, Symptomniveau und funktionelle Kapazität und Patientenselbstbericht über kognitive Funktionsbewertungen. Zusätzlich erhalten alle Probanden eine Spaltlampen-Augenuntersuchung. Am Ende der Bewertungsphase werden die Probanden randomisiert einer von zwei MK-0777-Dosen oder einem Placebo zugeteilt. Die doppelblinde Behandlungsphase beträgt 4 Wochen. Die Probanden erhalten zweiwöchentliche Symptombewertungen und wöchentliche Nebenwirkungs- und Vitalzeichenbewertungen. In Woche 4 werden die Probanden einer wiederholten Verabreichung der neuropsychologischen Testbatterie und der funktionellen Kapazität und des Selbstberichts des Patienten über kognitive Funktionsmessungen unterzogen. Diese Bewertungen werden über einen Zeitraum von zwei Tagen durchgeführt. In Woche 4 werden den Probanden Blutproben auf Antipsychotika- und MK-0777-Spiegel entnommen. Am Ende der Doppelblindstudie wird ein EKG (Elektrokardiogramm) erstellt. Spaltlampen-Augenuntersuchungen werden bei Abschluss der Studie, 6 Monate und 12 Monate nach Abschluss der Studie durchgeführt. Nach Abschluss der 4-wöchigen Doppelblindphase wird es eine 4-tägige Nachbeobachtungsphase geben, in der die Studienmedikation ausgeschlichen wird.

Studienorte: Die Studie wird im Studiennetzwerk Treatment Units for Research on Neurocognition and Schizophrenia (TURNS) durchgeführt, das aus sieben Standorten besteht: Columbia University School of Medicine (PI: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (PI: Joseph McEvoy, M.D.); Harvard University School of Medicine (PI: Donald Goff, M.D.); Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) (PI: Robert W. Buchanan, M.D.); Nathan Kline Institute (PI: Daniel Javitt, M.D.) University of California Los Angeles School of Medicine (PI: Steve Marder, M.D.); und Washington University School of Medicine (PI: John Csernansky, M.D.). TURNS ist ein vom NIMH finanzierter Vertrag zur Bewertung neuer Verbindungen zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei Schizophrenie (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Das Datenmanagement wird von der Clinical Trials Data Management Unit des Nathan Kline Institute unter der Leitung von Jim Robinson, M.S. durchgeführt, und die statistische Analyse wird von Dr. Robert McMahon vom Maryland Psychiatric Research Center durchgeführt. Laboruntersuchungen werden von Quest Diagnostics durchgeführt.

Verfahren:

Klinische Bewertungen: Die Symptombewertungen umfassen die psychiatrische Kurzbewertungsskala; Skala zur Bewertung negativer Symptome (SANS); Calgary-Depressionsskala (CDS); und Clinical Global Impression Scale (CGI).

i) BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): Die vier positiven Symptom-Items (begriffliche Desorganisation, Misstrauen, halluzinatorisches Verhalten und ungewöhnlicher Gedankeninhalt) werden verwendet, um positive psychotische Symptome zu messen.

ii) SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms): Der SANS-Gesamtwert abzüglich der globalen Items, unangemessener Affekt, Mangel an Sprachinhalt und Aufmerksamkeits-Items wird verwendet, um negative Symptome zu messen. Die Items „unangemessener Affekt“, „armer Sprachinhalt“ und „Aufmerksamkeit“ werden ausgeschlossen, da ihnen die Konstruktvalidität fehlt und weil faktoranalytische Studienergebnisse darauf hindeuten, dass diese Items nicht eng mit negativen Symptomen zusammenhängen.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): Der CDS-Gesamtwert wird verwendet, um depressive Symptome zu messen.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): Der CGI-Schweregrad der Erkrankung wird verwendet, um globale Veränderungen zu bewerten

Sicherheitsbewertungen: Die Sicherheitsbewertungen umfassen die Simpson Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS); Abnorme unwillkürliche Bewegungsskala (AIMS); und Nebenwirkungs-Checkliste (SEC).

i) SAS: Eine modifizierte 11-Punkte-Version der SAS wird zur Bewertung des EPS verwendet. ii) ZIELE: ist eine 12-Punkte-Skala mit 7 Punkten zur Beurteilung abnormaler Gesichts-, Mund-, Extremitäten- und Rumpfbewegungen; 3 globale Beurteilungspunkte; und 2 aktuelle Zahnstatus-Elemente.

iii) SEC: dient zur Beurteilung von Vitalzeichen, häufig auftretenden antipsychotischen Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die auf Uveitis oder Katarakte hindeuten.

Die Probanden werden bei jedem Besuch nach unerwünschten Ereignissen befragt und angewiesen, das Studienzentrum anzurufen, falls sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie unerwünschte Ereignisse feststellen sollten. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, einschließlich Tod aus jedweder Ursache, das bei einem an dieser Studie teilnehmenden Probanden oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftritt, unabhängig davon, ob es mit dem Prüfprodukt zusammenhängt oder nicht, wird Merck & Co., Inc. gemeldet. innerhalb von 24 Stunden.

Funktionale Bewertungen: Die funktionalen Bewertungen umfassen die UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) und die Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS).

i) UPSA: soll Fähigkeiten in fünf Bereichen bewerten: Hausarbeit, Kommunikation, Finanzen, Transport und Planung von Freizeitaktivitäten. Die Probanden werden gebeten, Aufgaben in jedem dieser Bereiche auszuführen, und sie werden entsprechend ihrer Fähigkeit, die Aufgabe zu erfüllen, bewertet. Die Verwaltung des UPSA dauert 25 - 30 Minuten.

ii) SCoRS: ist eine Bewertungsskala, die entwickelt wurde, um Informationen von der Testperson und dem Informanten über das Niveau der kognitiven Funktion der Testperson zu erhalten. Die Subjekt- und die Informantenversion haben beide 20 Elemente. Subjekt- und Informanteninterviews dauern zwischen 10 und 15 Minuten.

Neurocognitive Assessments: The NIMH MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia Research) Neuropsychology Battery, der Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), der N-Back-Test; und der kontinuierliche Leistungstest (CPT-AX) wird verwendet, um die kognitive Funktion zu bewerten. Die neuropsychologische Batterie von NIMH MATRICS umfasst Maßnahmen zu: a) Arbeitsgedächtnis; b) Aufmerksamkeit/Wachsamkeit; c) verbales Gedächtnis; d) visuelles Gedächtnis; e) Verarbeitungsgeschwindigkeit; f) Problemlösung; und g) soziale Kognition. N-Back und CPT-AX sind beides computergestützte Messungen des präfrontalen Cortex-abhängigen kognitiven Verhaltens.

Screening: Die Diagnose Schizophrenie wird von einem Forschungspsychiater unter Verwendung einer modifizierten Version des strukturierten klinischen Interviews für DSM IV (SCID) bestätigt. Die BPRS, SANS, CDRS und SAS werden verwaltet, um zu überprüfen, ob die Einschlusskriterien erfüllt sind. Die Probanden werden einer Spaltlampen-Augenuntersuchung unterzogen.

2-wöchige Lead-in-Bewertungsphase: In der 2-wöchigen Lead-in-Bewertungsphase erhalten die Probanden ein Placebo. Sie werden grundlegenden Symptom-, medizinischen, Sicherheits- und neurokognitiven Bewertungen unterzogen. Die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen; einschließlich neurologischer Untersuchung, EKG; und Labortests der wichtigsten Organfunktionen (d. h. CBC (komplettes Blutbild), Leberfunktionstests, Elektrolyte, Glukose, BUN/Kreatinin, Urinanalyse (UA), Urintoxikologie und Schilddrüsenfunktionen). Die antipsychotischen Grundwerte werden erfasst. Alle Frauen werden einen Schwangerschaftstest machen, es sei denn, sie sind entweder chirurgisch oder hormonell nach der Menopause.

4-wöchige doppelblinde Behandlungsphase: Die Studie ist eine 4-wöchige placebokontrollierte Doppelblindstudie. Die Probanden werden randomisiert entweder: MK-0777 GEM 3 mg BID; MK-0777 GEM 8 mg BID; oder Placebos. Der Apotheker des unverblindeten Standorts wird über die Behandlungszuweisung informiert und wird die Studienmedikation ausgeben. Die Probanden erhalten zweiwöchentliche Symptombewertungen und wöchentliche Nebenwirkungs- und Vitalzeichenbewertungen. In Woche 4 werden die Probanden einer wiederholten Verabreichung der neuropsychologischen Testbatterie und der funktionellen Kapazität und des Selbstberichts des Patienten über kognitive Funktionsmessungen unterzogen. Diese Bewertungen werden über einen Zeitraum von zwei Tagen durchgeführt. In Woche 4 werden die Probanden auch einer erneuten Spaltlampen-Augenuntersuchung unterzogen. Wir werden auch versuchen, Probanden, die die Studie vor Woche 4 abgebrochen haben, für die Spaltlampen-Augenuntersuchung in Woche 4 zu kontaktieren und einzuplanen. Schließlich werden den Probanden in Woche 4 Blutproben auf Antipsychotika- und MK-0777-Spiegel entnommen.

Nachuntersuchungen nach 6 und 12 Monaten: Alle Probanden, unabhängig davon, ob sie die 4-wöchige doppelblinde Behandlungsphase abgeschlossen haben, werden kontaktiert und für Nachuntersuchungen mit der Spaltlampe angesetzt.

Randomisierung: Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip Placebo oder einer von zwei Dosen der experimentellen Behandlung innerhalb der durch den Standort definierten Strata zugewiesen.

Rekrutierung: Die Rekrutierung für potenzielle Probanden erfolgt durch Überprüfung der Probandenunterlagen, um die Eignung basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bestimmen. Sobald qualifizierende Aufzeichnungen identifiziert wurden, werden potenzielle Probanden einzeln und/oder in einer Gruppe über die Studie informiert.