Behandlingsundersøgelse for kognitive mangler ved skizofreni (TURNS)

Den foreslåede undersøgelse er en multicenter, randomiseret, dobbeltblind sammenligning af MK-0777 GEM 3 mg 2 gange dagligt, MK-0777 GEM 8 mg 2 gange dagligt og placebo. Den samlede prøve vil bestå af 90 klinisk stabile patienter med DSM IV TR skizofreni, med 30 forsøgspersoner randomiseret til hver gruppe. En diagnostisk tilgang med bedste estimat vil blive brugt, hvor information fra Structured Clinical Interview for DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) (First et al, 1997) suppleres med information fra familieinformanter, tidligere psykiatere , og lægejournaler for at generere en diagnose. Det forventede antal forsøgspersoner, der skal rekrutteres fra hvert websted, er 12-13. Der vil være en 2 ugers, placebo lead-in evalueringsfase, hvor forsøgspersoner vil gennemgå baseline diagnostik; medicinsk, herunder en fysisk undersøgelse, EKG (elektrokardiogram), CBC (Complete Blood Count), komplet metabolisk panel, urintoksikologi og UA (urinalyse); psykiatrisk; og neurokognitiv, symptomniveau og funktionel kapacitet og patientens selvrapportering af kognitive funktionsvurderinger. Derudover vil alle forsøgspersoner modtage en spalte-øjenundersøgelse. Ved afslutningen af ​​evalueringsfasen vil forsøgspersoner blive randomiseret til en af ​​to MK-0777 doser eller placebo. Den dobbeltblindede behandlingsfase vil vare 4 uger. Forsøgspersonerne vil modtage ugentlige symptomvurderinger og ugentlige vurderinger af bivirkninger og vitale tegn. I uge 4 vil forsøgspersonerne gennemgå gentagen administration af det neuropsykologiske testbatteri og den funktionelle kapacitet og patientens selvrapportering af kognitive funktionsmål. Disse vurderinger vil blive udført over en to-dages periode. Forsøgspersoner vil få taget blodprøver for antipsykotiske og MK-0777 niveauer i uge 4. Et EKG (elektrokardiogram) vil blive opnået ved afslutningen af ​​den dobbeltblindede undersøgelse. Spalte-øjenundersøgelser vil blive udført ved undersøgelsens afslutning, 6 måneder og 12 måneder efter undersøgelsens afslutning. Efter afslutningen af ​​den 4-ugers dobbeltblinde fase vil der være en 4-dages opfølgningsfase, hvor forsøgspersoner vil blive nedtrappet fra studiemedicin.

Studiesteder: Undersøgelsen vil blive udført i studienetværket for behandlingsenheder for forskning i neurokognition og skizofreni (TURNS), som består af syv steder: Columbia University School of Medicine (P.I.: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (P.I.: Joseph McEvoy, M.D.); Harvard University School of Medicine (P.I.: Donald Goff, M.D.); Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) (P.I.: Robert W. Buchanan, M.D.); Nathan Kline Institute (P.I.: Daniel Javitt, M.D.) University of California Los Angeles School of Medicine (P.I.: Steve Marder, M.D.); og Washington University School of Medicine (P.I.: John Csernansky, M.D.). TURNS er en NIMH-finansieret kontrakt til evaluering af nye forbindelser til behandling af kognitive svækkelser ved skizofreni (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Datahåndtering vil blive udført af Clinical Trials Data Management Unit på Nathan Kline Institute under ledelse af Jim Robinson, M.S., og statistisk analyse vil blive udført af Dr. Robert McMahon fra Maryland Psychiatric Research Center. Laboratorieanalyser vil blive udført af Quest Diagnostics.

Procedurer:

Kliniske vurderinger: Symptomvurderingerne vil omfatte Brief Psychiatric Rating Scale; Skala til vurdering af negative symptomer (SANS); Calgary Depression Scale (CDS); og Clinical Global Impression Scale (CGI).

i) BPRS(Brief Psychiatric Rating Scale): de fire positive symptomelementer (konceptuel desorganisering, mistænksomhed, hallucinatorisk adfærd og usædvanligt tankeindhold) vil blive brugt til at måle positive psykotiske symptomer.

ii) SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms): SANS samlede score, minus de globale elementer, upassende affekt, dårlig taleindhold og opmærksomhedspunkter, vil blive brugt til at måle negative symptomer. Den uhensigtsmæssige affekt, mangel på indhold af tale og opmærksomhedselementer er udelukket som manglende konstruktionsvaliditet, og fordi faktoranalytiske undersøgelsesresultater tyder på, at disse elementer ikke er tæt forbundet med negative symptomer.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): CDS's samlede score vil blive brugt til at måle depressive symptomer.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): CGI-alvorligheden af ​​sygdomselementet vil blive brugt til at vurdere globale ændringer

Sikkerhedsvurderinger: Sikkerhedsvurderingerne vil omfatte Simpson Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS); Unormal ufrivillig bevægelsesskala (AIMS); og Side Effect Checklist (SEC).

i) SAS: en ændret 11-elements version af SAS vil blive brugt til at vurdere EPS. ii) AIMS: er en skala med 12 punkter, med 7 punkter designet til at vurdere unormale ansigts-, mund-, ekstremitets- og kropsbevægelser; 3 globale vurderingspunkter; og 2 aktuelle tandstatuspunkter.

iii) SEC: er designet til at vurdere vitale tegn, almindeligt forekommende antipsykotiske bivirkninger og bivirkninger, der tyder på uveitis eller grå stær.

Forsøgspersonerne vil blive spurgt om uønskede hændelser ved hvert besøg og instrueret i at ringe til undersøgelsesstedet, hvis de oplever uønskede hændelser på noget tidspunkt i undersøgelsen. Enhver alvorlig uønsket hændelse, herunder dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag, som opstår for ethvert forsøgsperson, der er indgået i denne undersøgelse eller inden for 14 dage efter ophør af behandlingen, uanset om det er relateret til forsøgsproduktet eller ej, vil blive rapporteret til Merck & Co., Inc. inden for 24 timer.

Funktionelle vurderinger: De funktionelle vurderinger vil omfatte UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) og Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS).

i) UPSA: er designet til at vurdere færdigheder inden for fem områder: huslige pligter, kommunikation, økonomi, transport og planlægning af rekreative aktiviteter. Forsøgspersoner bliver bedt om at udføre opgaver inden for hvert af disse områder og scores efter deres evne til at udføre opgaven. UPSA tager 25 - 30 minutter at administrere.

ii) SCoRS: er en vurderingsskala designet til at fremkalde information fra forsøgspersonen og informanten om emnets kognitive funktionsniveau. Emne- og informantversionen har begge 20 punkter. Emne- og informantinterview tager fra 10 - 15 minutter at gennemføre.

Neurokognitive vurderinger: NIMH MATRICS (måling og behandlingsforskning for at forbedre kognition i skizofreniforskning) neuropsykologisk batteri, Wechsler-testen for voksenlæsning (WTAR), N-Back-testen; og Continuous Performance Test (CPT-AX) vil blive brugt til at vurdere kognitiv funktion. NIMH MATRICS neuropsykologiske batteri består af mål for: a) arbejdshukommelse; b) opmærksomhed/bevågenhed; c) verbal hukommelse; d) visuel hukommelse; e) behandlingshastighed; f) problemløsning; og g) social kognition. N-Back og CPT-AX er begge computeriserede mål for præfrontal cortex-afhængig kognitiv adfærd.

Screening: Diagnosen skizofreni vil blive bekræftet af en forskningspsykiater ved hjælp af en modificeret version af Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS og SAS vil blive administreret for at verificere, at inklusionskriterierne er opfyldt. Forsøgspersonerne vil få en øjenundersøgelse med spaltelampe.

2 ugers, indledende evalueringsfase: I den 2 uger lange indledende evalueringsfase vil forsøgspersoner modtage placebo. De vil gennemgå baseline-symptom, medicinske, sikkerhedsmæssige og neurokognitive vurderinger. Forsøgspersonerne vil gennemgå en fysisk undersøgelse; herunder neurologisk undersøgelse, et EKG; og laboratorieundersøgelser af større organfunktioner (dvs. CBC (komplet blodtælling), leverfunktionsprøver, elektrolytter, glukose, BUN/kreatinin, urinanalyse (UA), urintoksikologi og skjoldbruskkirtelfunktioner). Baseline antipsykotiske niveauer vil blive indsamlet. Alle kvinder vil have en graviditetstest, medmindre de enten er kirurgisk eller hormonelt efter overgangsalderen.

4-ugers dobbeltblind behandlingsfase: Studiet er et 4-ugers, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til enten: MK-0777 GEM 3mg BID; MK-0777 GEM 8mg BID; eller placebo. Den ublindede farmaceut vil blive underrettet om behandlingstildelingen og vil udlevere undersøgelsesmedicin. Forsøgspersonerne vil modtage symptomvurderinger hver anden uge og ugentlige vurderinger af bivirkninger og vitale tegn. I uge 4 vil forsøgspersonerne gennemgå gentagen administration af det neuropsykologiske testbatteri og den funktionelle kapacitet og patientens selvrapportering af kognitive funktionsmål. Disse vurderinger vil blive udført over en to-dages periode. I uge 4 vil forsøgspersonerne også gennemgå en gentagen spaltelampe-øjenundersøgelse. Vi vil også forsøge at kontakte og planlægge forsøgspersoner, der droppede ud af undersøgelsen før uge 4, til uge 4 spaltelampe øjenundersøgelse. Endelig vil forsøgspersoner få taget blodprøver for antipsykotiske og MK-0777 niveauer i uge 4.

6-måneders og 12-måneders opfølgningsevalueringer: Alle forsøgspersoner, uanset om de gennemførte den 4-ugers dobbeltblindede behandlingsfase, vil blive kontaktet og planlagt til opfølgende spaltelampeøjenundersøgelser.

Randomisering: Forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt placebo eller en af ​​to doser af eksperimentel behandling inden for strata defineret af stedet.

Rekruttering: Rekruttering til potentielle emner vil blive udført ved at gennemgå emneregistreringer for at bestemme berettigelse baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. Når kvalificerende optegnelser er blevet identificeret, vil potentielle forsøgspersoner blive informeret individuelt og/eller i en gruppe om undersøgelsen.