Studio sul trattamento dei deficit cognitivi nella schizofrenia (TURNS)

Lo studio proposto è un confronto multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID e placebo. Il campione totale sarà composto da 90 pazienti clinicamente stabili con schizofrenia DSM IV TR, con 30 soggetti randomizzati in ciascun gruppo. Verrà utilizzato un approccio diagnostico con la migliore stima, in cui le informazioni dall'intervista clinica strutturata per il DSM-IV (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione) (First et al, 1997) sono integrate da informazioni provenienti da informatori familiari, precedenti psichiatri e cartelle cliniche per generare una diagnosi. Il numero previsto di soggetti da reclutare da ciascun sito è di 12-13. Ci sarà una fase di valutazione introduttiva del placebo di 2 settimane, in cui i soggetti saranno sottoposti a diagnosi di base; medico, compreso un esame fisico, ECG (elettrocardiogramma), CBC (Emocromo completo), pannello metabolico completo, tossicologia delle urine e UA (analisi delle urine); psichiatrico; e neurocognitivo, livello dei sintomi e capacità funzionale e autovalutazione del paziente delle valutazioni della funzione cognitiva. Inoltre, tutti i soggetti riceveranno una visita oculistica con lampada a fessura. Alla fine della fase di valutazione, i soggetti verranno randomizzati a una delle due dosi di MK-0777 o al placebo. La fase di trattamento in doppio cieco sarà di 4 settimane. I soggetti riceveranno valutazioni dei sintomi bisettimanali e valutazioni settimanali degli effetti collaterali e dei segni vitali. Alla settimana 4, i soggetti subiranno la somministrazione ripetuta della batteria di test neuropsicologici e la capacità funzionale e l'autovalutazione del paziente delle misure della funzione cognitiva. Queste valutazioni saranno effettuate nell'arco di due giorni. I soggetti riceveranno campioni di sangue raccolti per i livelli di antipsicotici e MK-0777 alla settimana 4. Un ECG (elettrocardiogramma) sarà ottenuto alla fine dello studio in doppio cieco. Gli esami oculistici con lampada a fessura saranno condotti al completamento dello studio, 6 mesi e 12 mesi dopo il completamento dello studio. Dopo il completamento della fase in doppio cieco di 4 settimane, ci sarà una fase di follow-up di 4 giorni durante la quale i soggetti saranno ridotti gradualmente dal farmaco in studio.

Sedi dello studio: lo studio sarà condotto nella rete di studio delle unità di trattamento per la ricerca sulla neurocognizione e la schizofrenia (TURNS), che comprende sette siti: Columbia University School of Medicine (PI: Jeffrey Lieberman, M.D.); Duke University School of Medicine (PI: Joseph McEvoy, M.D.); Scuola di Medicina dell'Università di Harvard (PI: Donald Goff, M.D.); Centro di ricerca psichiatrica del Maryland (MPRC) (PI: Robert W. Buchanan, M.D.); Nathan Kline Institute (PI: Daniel Javitt, M.D.) University of California Los Angeles School of Medicine (P.I.: Steve Marder, M.D.); e Washington University School of Medicine (PI: John Csernansky, M.D.). Il TURNS è un contratto finanziato dal NIMH per la valutazione di nuovi composti per il trattamento dei disturbi cognitivi nella schizofrenia (HHSN 27820044 1003C; PI: Steve Marder, M.D.). La gestione dei dati sarà eseguita dalla Clinical Trials Data Management Unit del Nathan Kline Institute sotto la direzione di Jim Robinson, M.S., e l'analisi statistica sarà eseguita dal Dr. Robert McMahon del Maryland Psychiatric Research Center. I test di laboratorio saranno eseguiti da Quest Diagnostics.

Procedure:

Valutazioni cliniche: le valutazioni dei sintomi includeranno la Brief Psychiatric Rating Scale; Scala per la Valutazione dei Sintomi Negativi (SANS); Scala della depressione di Calgary (CDS); e la scala delle impressioni globali cliniche (CGI).

i) BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): i quattro item dei sintomi positivi (disorganizzazione concettuale, sospettosità, comportamento allucinatorio e contenuto di pensiero insolito) saranno utilizzati per misurare i sintomi psicotici positivi.

ii) SANS (Scala per la valutazione dei sintomi negativi): il punteggio totale SANS, meno gli elementi globali, l'affetto inappropriato, la povertà del contenuto del discorso e gli elementi di attenzione, saranno utilizzati per misurare i sintomi negativi. L'affetto inappropriato, la povertà del contenuto del discorso e gli elementi di attenzione sono esclusi in quanto privi di validità di costrutto e perché i risultati dello studio di analisi fattoriale suggeriscono che questi elementi non sono strettamente correlati ai sintomi negativi.

iii) CDS (Calgary Depression Scale): il punteggio totale del CDS sarà utilizzato per misurare i sintomi depressivi.

iv) CGI (Clinical Global Impressions): la gravità della malattia CGI sarà utilizzata per valutare i cambiamenti globali

Valutazioni sulla sicurezza: le valutazioni sulla sicurezza includeranno la Simpson Angus Extrapyramidal Symptom Rating Scale (SAS); Scala di movimento involontario anormale (AIMS); e lista di controllo degli effetti collaterali (SEC).

i) SAS: per valutare l'EPS verrà utilizzata una versione modificata di 11 elementi del SAS. ii) OBIETTIVI: è una scala di 12 item, con 7 item progettati per valutare i movimenti anormali del viso, della bocca, delle estremità e del tronco; 3 elementi di giudizio globale; e 2 articoli sullo stato dentale attuale.

iii) SEC: è progettato per valutare i segni vitali, gli effetti collaterali antipsicotici che si verificano comunemente e gli effetti collaterali indicativi di uveite o cataratta.

Ai soggetti verrà chiesto informazioni sugli eventi avversi ad ogni visita e verrà loro chiesto di chiamare il sito dello studio in caso di eventi avversi in qualsiasi momento dello studio. Qualsiasi evento avverso grave, inclusa la morte dovuta a qualsiasi causa, che si verifichi in qualsiasi soggetto arruolato in questo studio o entro 14 giorni dalla cessazione del trattamento, indipendentemente dal fatto che sia correlato o meno al prodotto sperimentale, sarà segnalato a Merck & Co., Inc. entro 24 ore.

Valutazioni funzionali: le valutazioni funzionali includeranno l'UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) e la Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS).

i) UPSA: è progettato per valutare le competenze in cinque aree: faccende domestiche, comunicazione, finanza, trasporti e pianificazione di attività ricreative. Ai soggetti viene chiesto di svolgere attività in ciascuna di queste aree e viene assegnato un punteggio in base alla loro capacità di completare l'attività. L'UPSA impiega 25-30 minuti per amministrare.

ii) SCoRS: è una scala di valutazione progettata per ottenere informazioni dal soggetto e dall'informatore sul livello della funzione cognitiva del soggetto. Le versioni del soggetto e dell'informatore hanno entrambe 20 elementi. Il completamento delle interviste al soggetto e all'informatore richiede dai 10 ai 15 minuti.

Valutazioni neurocognitive: la batteria neuropsicologica NIMH MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia Research), il Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), il test N-Back; e il Continuous Performance Test (CPT-AX) sarà utilizzato per valutare la funzione cognitiva. La Batteria Neuropsicologica NIMH MATRICS comprende misure di: a) memoria di lavoro; b) attenzione/vigilanza; c) memoria verbale; d) memoria visiva; e) velocità di elaborazione; f) risoluzione dei problemi; e g) cognizione sociale. L'N-Back e il CPT-AX sono entrambi misure computerizzate del comportamento cognitivo dipendente dalla corteccia prefrontale.

Screening: la diagnosi di schizofrenia sarà confermata da uno psichiatra ricercatore utilizzando una versione modificata dell'intervista clinica strutturata per il DSM IV (SCID). Verranno somministrati BPRS, SANS, CDRS e SAS per verificare che i criteri di inclusione siano soddisfatti. I soggetti verranno sottoposti a visita oculistica con lampada a fessura.

2 settimane, fase di valutazione iniziale: nella fase di valutazione iniziale di 2 settimane, i soggetti riceveranno placebo. Saranno sottoposti a valutazioni basali dei sintomi, mediche, di sicurezza e neurocognitive. I soggetti saranno sottoposti a un esame fisico; compreso l'esame neurologico, un elettrocardiogramma; e test di laboratorio delle principali funzioni degli organi (ad es. CBC (emocromo completo), test di funzionalità epatica, elettroliti, glucosio, azotemia/creatinina, analisi delle urine (UA), tossicologia delle urine e funzioni tiroidee). Saranno raccolti i livelli di antipsicotici di base. Tutte le donne avranno un test di gravidanza, a meno che non siano chirurgicamente o ormonalmente post-menopausa.

Fase di trattamento in doppio cieco di 4 settimane: lo studio è uno studio in doppio cieco di 4 settimane, controllato con placebo. I soggetti saranno randomizzati a: MK-0777 GEM 3mg BID; MK-0777 GEM 8mg OFFERTA; o placebo. Il farmacista del sito non in cieco verrà informato dell'assegnazione del trattamento e somministrerà il farmaco in studio. I soggetti riceveranno valutazioni bisettimanali dei sintomi e valutazioni settimanali degli effetti collaterali e dei segni vitali. Alla settimana 4, i soggetti subiranno la somministrazione ripetuta della batteria di test neuropsicologici e la capacità funzionale e l'autovalutazione del paziente delle misure della funzione cognitiva. Queste valutazioni saranno effettuate nell'arco di due giorni. Alla settimana 4, i soggetti saranno anche sottoposti a un esame oculistico ripetuto con lampada a fessura. Cercheremo anche di contattare e programmare i soggetti che hanno abbandonato lo studio prima della settimana 4 per l'esame oculistico con lampada a fessura della settimana 4. Infine, i soggetti riceveranno campioni di sangue raccolti per i livelli di antipsicotici e MK-0777 alla settimana 4.

Valutazioni di follow-up a 6 e 12 mesi: tutti i soggetti, indipendentemente dal fatto che abbiano completato la fase di trattamento in doppio cieco di 4 settimane, verranno contattati e programmati per esami oculistici di follow-up con lampada a fessura.

Randomizzazione: i soggetti verranno assegnati in modo casuale al placebo o a una delle due dosi di trattamento sperimentale all'interno degli strati definiti dal sito.

Reclutamento: il reclutamento di potenziali soggetti verrà eseguito esaminando i registri dei soggetti per determinare l'idoneità in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Una volta identificati i documenti idonei, i potenziali soggetti saranno informati individualmente e/o in un contesto di gruppo sullo studio.