Hodnocení kardiotoxicity doxorubicinu magnetickou rezonancí

Doxorubicin (Adriamycin) je jedním z nejpoužívanějších chemoterapeutických činidel, a to i přes jeho dobře známou příčinu srdeční toxicity. Doxorubicin způsobuje apoptotickou buněčnou smrt, jak se ukázalo při vychytávání antimyosinových protilátek ve studiích nukleární medicíny (1,2). Poškození myocytů je závislé na dávce a způsobuje dysfunkci levé komory, která může vést ke klinicky významnému srdečnímu selhání, zejména u pacientů s omezenou srdeční rezervou. Odhaduje se, že u 7 % pacientů se po kumulativní dávce 550 mg/m2 rozvine městnavé srdeční selhání související s doxorubicinem (3).

Metody pro detekci a prevenci doxorubicinem indukované kardiotoxicity byly zkoumány již léta. Sériové hodnocení funkce levé komory pomocí skenů Multigated Acquisition (MUGA) (radionuklidová angiokardiografie) bylo navrženo před více než 20 lety jako jedna z metod detekce kardiotoxicity (4). Sofistikovanější jaderné zobrazování (PET) nebylo schopno prokázat časné změny kardiotoxicity (5). Existuje řada potenciálních indikátorů časné kardiotoxicity, jako jsou toxické účinky na pravou komoru a diastolickou levou komoru (vs. systolická) funkce, pro kterou MUGA není optimálně vhodná. Ještě dříve by zobrazovací manifestace buněčné smrti mohla poskytnout první vodítko k hrozící kardiotoxicitě (1,2,6). Srdeční MR (CMR) má potenciál řešit všechny tyto aspekty toxicity doxorubicinu. Biventrikulární funkci lze hodnotit z filmových snímků a CMR je dobře zavedená jako vysoce spolehlivá metoda hodnocení srdeční funkce. Ještě větší potenciální zájem je, že poškození a smrt buněk lze prokázat pomocí gadolinia, a to jak u infarktu myokardu (fokální zesílení), tak u myokarditidy (jak fokální, tak difuzní zesílení) (7,8). Toxicita doxorubicinu může ve skutečnosti sdílet patofyziologické charakteristiky s myokarditidou (9). Naší hypotézou je, že CMR bude schopno prokázat funkční i buněčné (infarktový, mikroinfarktový nebo myokarditický typ) účinky toxicity doxorubicinu, jak bylo zjištěno během a na konci terapie doxorubicinem. Konkrétně předpokládáme, že tkáň myokardu bude vykazovat větší nárůst signálu (snížení T1 po podání kontrastní látky) po chemoterapii ve srovnání s před chemoterapií.

Metody 1. Výběr pacientů: Deset pacientů vybraných k léčbě doxorubicinem pro léčbu rakoviny prsu bude přijato z onkologických služeb v Sylvester Cancer Center a Jackson Memorial Hospital. Tato pilotní studie vybere pacienty, u kterých je zvýšená pravděpodobnost rozvoje kardiotoxicity v důsledku hraniční srdeční funkce na začátku, pokročilého věku nebo očekávání vysoké kumulativní dávky podaného doxorubicinu. Pacientky, které během chemoterapie dostanou radiační terapii levé části hrudníku (tj. karcinom levého prsu), budou vyloučeny, aby se eliminovaly možné kardiotoxické účinky záření. Studie CMR budou prováděny bezplatně pro pacienta za podpory sponzora této studie. CMR zobrazování bude podléhat schválení IRB, informovanému souhlasu a předpisům HIPAA. CMR s kontrastem bude získáno ve třech časových bodech:

1. Před první dávkou doxorubicinu (charakteristiky obrazu budou sloužit jako kontrolní hodnoty k označení pozdějších změn).
2. Po prvním cyklu doxorubicinu.
3. Na závěr terapie typicky 4-6 cyklů; kumulativní dávka 360 až 600 mg/m2 doxorubicinu.

Kromě standardního screeningu kontraindikací MR zobrazení budou pacienti během 30 dnů před každým MR skenem hodnoceni na odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR). Je to proto, aby se předešlo vzácné, ale potenciální komplikaci nefrogenní systémové fibrózy u pacientů s těžkým renálním selháním nebo v konečném stádiu selhání ledvin, kteří dostávají MR kontrast s gadolinium [10]. GFR bude vypočítána ze sérového kreatininu, věku pacienta, pohlaví a rasy pomocí MDRD GFR Calculator (Stephen Z. Fadem, M.D.) při:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Pacienti nebudou podstupovat kontrastní MR, pokud vypočítaná GFR nebude rovna nebo vyšší než 60 ml/min/1,73 m2

2. Zobrazování: CMR bude provedeno na Siemens 1,5T Sonata umístěné v ambulantním diagnostickém zobrazovacím centru University of Miami. Předpokládá se, že každé skenování bude trvat přibližně 60 minut. Budou použity tři zobrazovací roviny (série s krátkou osou [SA] procházející komorami a jednotlivé pohledy na 4 komory [4CV] a 2 komory [2CV]). Sekvence se budou skládat z:

A. Předkontrastní zobrazení:

1. T1-vážený (řada SA)
2. TI scout (single mid-ventricular SA) [Sekvence TI scout získává snímky při vícenásobné inverzi (TI) na úrovni jednoho řezu]
3. TrueFISP filmové gradientní echo zobrazování (řada SA, 2CV, 4CV)

B. Postkontrastní zobrazení: po 0,1 mmol/kg OptiMARK intravenózně

1. 1 minuta po injekci: TI scout (jedna střední komorová SA)
2. 2–4 minuty po injekci: Obnova inverze Turboflash (jedna střední komorová SA) při sériových hodnotách TI k určení doby vynulování myokardu
3. 5 minut po injekci: TI scout (jedna střední komorová SA)
4. 6-9 minut po injekci: Obnova inverze Turboflash (jedna střední komorová SA) při sériových hodnotách TI k určení doby vynulování myokardu
5. 10-14 minut po injekci: Segmentované IR zpožděné zobrazení pomocí TI nulování signálu myokardu (SA série, 2CV, 4CV)
6. 15 minut po injekci: TI scout (jedna střední komorová SA)
7. 16-19 minut po injekci: Obnovení inverze Turboflash (jedna střední komorová SA) při sériových hodnotách TI k určení doby vynulování myokardu
8. 20 minut po injekci: TI scout (jedna střední komorová SA)
9. 21 minut po injekci: T1-vážený (SA série)

3. Analýza: ANOVA bude použita k posouzení rozdílů v naměřených hodnotách diskrétních proměnných uvedených v A, B, C a D níže. Data budou analyzována pro všechna tři zobrazovací sezení společně pomocí ANOVA a pro každou dvojici relací (předběžná léčba vs. první cyklus doxorubicinu, první cyklus doxorubicinu vs. maximální kumulativní dávka a předběžná léčba vs. maximální kumulativní dávka) pomocí párového t -test (nebo Wilcoxonův test se znaménkem, pokud jsou rozptyly nerovné). Soubory snímků MR budou analyzovány v náhodném pořadí.

A. TrueFISP cine: analýza bude využívat softwarový balík ARGUS na systému Siemens. End-diastolické a end-systolické kontury endokardu budou generovány pomocí poloautomatické techniky, kdy po počátečním manuálním konturování následuje automatizované generování kontur, které jsou poté ručně upravovány před provedením konečných výpočtů.

1. Ejekční frakce (biventrikulární) a komorové objemy (end-systola a end-diastola).
2. Diastolická funkce levé komory I. 1/3 maximální rychlosti plnění (PFR) II. 1/3 frakce plnění (1/3 FF)
3. Pohyb stěny: Bude použit 17segmentový model AHA (6 segmentů každý na bazální, střední komorové a blízkoapikální úrovni a jeden apikální segment). Každému segmentu (normální, mírně hypokinetický, silně hypokinetický, akinetický, dyskinetický) bude přiřazena pětibodová škála. Sečtené hodnoty poskytnou jediné měřítko kontraktility pro každou zobrazovací studii.

B. T1-vážený

Intenzita signálu oblasti zájmu v myokardu bude měřena ve volné stěně střední levé komory, ve střední mezikomorové přepážce a v kosterním svalstvu pro prekontrastní i postkontrastní T1 vážené zobrazení. Pro každé místo vypočítáme proměnnou představující „procentuální vylepšení“ takto:

% zesílení = intenzita signálu (postkontrast) - intenzita signálu (prekontrast) intenzita signálu (prekontrast)

C. Sady snímků TI průzkumníka poskytnou jednu hodnotu TI optimálního vynulování myokardu a také exponenciální křivku, která odráží obnovu myokardu T1 v každém časovém bodě akvizice (před kontrastem, 1 minutu po kontrastu, 5 minut po kontrastu, 15 minut po kontrastu , 20 minut po kontrastu). TI scout bude prováděn v několika časových bodech kvůli dynamické povaze tkáňového zesílení po podání gadolinia.

D. Snímek obnovy turboflashové inverze (střední komora) poskytne alternativní jedinou hodnotu TI optimálního vynulování myokardu v každém časovém bodě akvizice (2–4 minuty, 6–9 minut a 16–19 minut po injekci). Snímek obnovy turboflashové inverze bude proveden v několika časových bodech kvůli dynamické povaze zesílení tkáně po podání gadolinia.

E. Segmentované IR zpožděné zobrazení poskytne snímky celého myokardu, které budou hodnoceny na hyperintenzitu fokálních myokardiálních signálů, ať už v důsledku infarktu nebo myokarditidy. Použije se optimální hodnota TI určená z (D) výše. Pokud jsou identifikovány, léze budou ručně tvarovány pomocí nástroje pro nepravidelnou oblast zájmu na konzole. Velikost infarktu se pak vypočte jako celková plocha infarktu vynásobená tloušťkou řezu a specifickou hmotností (předpokládá se, že je 1,05 g/ml) myokardu.

Lékařské záznamy budou poskytovat údaje týkající se srdeční morbidity nebo mortality.