Die Magnetresonanztomographie-Bewertung der Kardiotoxizität von Doxorubicin

Doxorubicin (Adriamycin) ist trotz seiner wohlbekannten kardiotoxischen Wirkung eines der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika. Doxorubicin verursacht apoptotischen Zelltod, wie die Aufnahme von Antimyosin-Antikörpern in nuklearmedizinischen Studien gezeigt hat (1,2). Die Myozytenschädigung ist dosisabhängig und führt zu einer linksventrikulären Dysfunktion, die zu einer klinisch signifikanten Herzinsuffizienz führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter kardialer Reserve. Schätzungsweise 7 % der Patienten entwickeln nach einer kumulativen Dosis von 550 mg/m2 eine Doxorubicin-bedingte kongestive Herzinsuffizienz (CHF) (3).

Methoden zum Nachweis und zur Vorbeugung von Doxorubicin-induzierter Kardiotoxizität werden seit Jahren untersucht. Die serielle Bewertung der linksventrikulären Funktion mittels Multigated Acquisition (MUGA)-Scans (Radionuklid-Angiokardiographie) wurde vor über 20 Jahren als eine Methode zum Nachweis von Kardiotoxizität vorgeschlagen (4). Anspruchsvollere nukleare Bildgebung (PET) war nicht in der Lage, frühe Veränderungen der Kardiotoxizität nachzuweisen (5). Es gibt eine Reihe potenzieller Indikatoren für eine frühe Kardiotoxizität, wie z. B. toxische Wirkungen auf den rechten Ventrikel und auf die linksventrikuläre diastolische (vs. systolische) Funktion, für deren Nachweis MUGA nicht optimal geeignet ist. Schon früher könnte eine bildgebende Manifestation des Zelltods den ersten Hinweis auf eine drohende Kardiotoxizität geben (1,2,6). Kardiale MR (CMR) hat das Potenzial, all diese Aspekte der Toxizität von Doxorubicin anzugehen. Die biventrikuläre Funktion kann anhand von Cine-Bildern beurteilt werden, und CMR ist als hochzuverlässige Methode zur Beurteilung der Herzfunktion etabliert. Von noch größerem potenziellem Interesse können Zellschädigung und Zelltod unter Verwendung von Gadolinium-Enhancement nachgewiesen werden, sowohl bei Myokardinfarkt (fokales Enhancement) als auch bei Myokarditis (sowohl fokales als auch diffuses Enhancement) (7,8). Die Toxizität von Doxorubicin kann in der Tat pathophysiologische Merkmale mit Myokarditis teilen (9). Es ist unsere Hypothese, dass CMR in der Lage sein wird, sowohl funktionelle als auch zelluläre (Infarkt-, Mikroinfarkt- oder Myokarditis-Typ) Wirkungen der Doxorubicin-Toxizität zu zeigen, wie sie während und am Ende der Doxorubicin-Therapie bestimmt werden. Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass myokardiales Gewebe nach der Chemotherapie im Vergleich zu vor der Chemotherapie eine stärkere Signalzunahme (Abnahme von T1 nach Kontrastmittelgabe) aufweisen wird.

Methoden 1. Patientenauswahl: Zehn Patienten, die ausgewählt wurden, um Doxorubicin zur Behandlung von Brustkrebs zu erhalten, werden von den onkologischen Diensten des Sylvester Cancer Center und des Jackson Memorial Hospital rekrutiert. Diese Pilotstudie wird Patienten auswählen, bei denen aufgrund einer grenzwertigen Herzfunktion zu Beginn der Studie, fortgeschrittenem Alter oder der Erwartung einer hohen kumulativen Dosis von verabreichtem Doxorubicin eine erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, eine Kardiotoxizität zu entwickeln. Patienten, die während der Chemotherapie eine Bestrahlung der linken Brust erhalten (d. h. linker Brustkrebs), werden ausgeschlossen, um mögliche kardiotoxische Wirkungen der Bestrahlung auszuschließen. CMR-Studien werden für den Patienten kostenlos durchgeführt und vom Sponsor dieser Studie unterstützt. Die CMR-Bildgebung unterliegt der IRB-Genehmigung, der Einverständniserklärung und den HIPAA-Vorschriften. Eine kontrastverstärkte CMR wird zu drei Zeitpunkten erhalten:

1. Vor der ersten Dosis von Doxorubicin (Bildmerkmale dienen als Kontrollwerte, um spätere Veränderungen anzuzeigen).
2. Nach dem ersten Doxorubicin-Zyklus.
3. Am Ende der Therapie typischerweise 4–6 Zyklen; kumulative Dosis von 360 bis 600 mg/m2 Doxorubicin.

Zusätzlich zum standardmäßigen Screening auf Kontraindikationen für die MR-Bildgebung werden die Patienten innerhalb von 30 Tagen vor jedem MR-Scan auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) untersucht. Dadurch soll die seltene, aber potenzielle Komplikation einer nephrogenen systemischen Fibrose bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz vermieden werden, die Gadolinium-MR-Kontrastmittel erhalten (10). Die GFR wird anhand des Serumkreatinins, des Patientenalters, des Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit unter Verwendung des MDRD-GFR-Rechners (Stephen Z. Fadem, M.D.) unter folgender Adresse berechnet:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Die Patienten werden keiner kontrastverstärkten MRT unterzogen, es sei denn, die berechnete GFR ist gleich oder größer als 60 ml/min/1,73 m2

2. Bildgebung: CMR wird auf dem Siemens 1.5T Sonata durchgeführt, das sich im ambulanten diagnostischen Bildgebungszentrum der Universität von Miami befindet. Es wird davon ausgegangen, dass jeder Scan ungefähr 60 Minuten dauern wird. Es werden drei Bildgebungsebenen (Kurzachsen [SA]-Serien durch die Ventrikel und einzelne 4-Kammer- [4CV]- und 2-Kammer-[2CV]-Ansichten) verwendet. Die Sequenzen bestehen aus:

A. Präkontrastbildgebung:

1. T1-gewichtet (SA-Serie)
2. TI-Scout (einzelne mittventrikuläre SA) [Die TI-Scout-Sequenz erhält Bilder zu mehreren Inversionszeiten (TI) auf einer einzelnen Schichtebene]
3. TrueFISP-Cine-Gradientenecho-Bildgebung (SA-Serie, 2CV, 4CV)

B. Postkontrast-Bildgebung: nach 0,1 mmol/kg OptiMARK intravenös

1. 1 Minute nach der Injektion: TI Scout (einzelne mittventrikuläre SA)
2. 2-4 Minuten nach der Injektion: Turboflash-Inversionserholung (einzelne mittventrikuläre SA) bei seriellen TI-Werten zur Bestimmung des Zeitpunkts der myokardialen Nullung
3. 5 Minuten nach der Injektion: TI scout (einzelne mittventrikuläre SA)
4. 6–9 Minuten nach der Injektion: Turboflash-Inversionserholung (einzelne mittventrikuläre SA) bei seriellen TI-Werten zur Bestimmung des Zeitpunkts der myokardialen Nullung
5. 10–14 Minuten nach der Injektion: Segmentierte IR-verzögerte Bildgebung unter Verwendung von TI des Myokardsignal-Nullabgleichs (SA-Serie, 2CV, 4CV)
6. 15 Minuten nach der Injektion: TI scout (einzelne mittventrikuläre SA)
7. 16–19 Minuten nach der Injektion: Turboflash-Inversionserholung (einzelne mittventrikuläre SA) bei seriellen TI-Werten zur Bestimmung der Zeit des myokardialen Nullabgleichs
8. 20 Minuten nach Injektion: TI scout (einzelne mittventrikuläre SA)
9. 21 Minuten nach der Injektion: T1-gewichtet (SA-Serie)

3. Analyse: ANOVA wird verwendet, um Unterschiede in den gemessenen Werten der unter A, B, C und D unten aufgelisteten diskreten Variablen zu ermitteln. Die Daten werden für alle drei Bildgebungssitzungen zusammen unter Verwendung von ANOVA und für jedes Sitzungspaar (Vorbehandlung vs. erster Doxorubicin-Zyklus, erster Doxorubicin-Zyklus vs. maximale kumulative Dosis und Vorbehandlung vs. maximale kumulative Dosis) unter Verwendung des gepaarten t analysiert -test (oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test, wenn die Varianzen ungleich sind). Die MR-Bildsätze werden in zufälliger Reihenfolge analysiert.

A. TrueFISP cine: analysis verwendet das ARGUS-Softwarepaket auf dem Siemens-System. Enddiastolische und endsystolische endokardiale Konturen werden unter Verwendung einer halbautomatischen Technik generiert, wobei auf die anfängliche manuelle Konturierung eine automatisierte Konturgenerierung folgt, die dann manuell bearbeitet wird, bevor die endgültigen Berechnungen durchgeführt werden.

1. Ejektionsfraktion (biventrikulär) und ventrikuläre Volumina (Endsystole und Enddiastole).
2. Diastolische linksventrikuläre Funktion I. 1/3 Spitzenfüllrate (PFR) II. 1/3 Füllfraktion (1/3 FF)
3. Wandbewegung: Das AHA-Modell mit 17 Segmenten wird verwendet (jeweils 6 Segmente auf basaler, mittelventrikulärer und nahe apikaler Ebene und ein einzelnes apikales Segment). Jedem Segment wird eine Fünf-Punkte-Skala zugeordnet (normal, leicht hypokinetisch, stark hypokinetisch, akinetisch, dyskinetisch). Summierte Werte ergeben ein einzelnes Kontraktilitätsmaß für jede Bildgebungsstudie.

B. T1-gewichtet

Die Region-of-Interest-Signalintensität im Myokard wird in der freien Wand des mittleren linken Ventrikels, im mittleren interventrikulären Septum und im Skelettmuskel sowohl für die T1-gewichtete Bildgebung vor als auch nach Kontrastmittel gemessen. Wir werden eine Variable berechnen, die die „prozentuale Verbesserung“ für jeden Standort wie folgt darstellt:

% Anreicherung = Signalintensität (Postkontrast) - Signalintensität (Vorkontrast) Signalintensität (Vorkontrast)

C. Die TI-Scout-Bilddatensätze liefern einen einzelnen TI-Wert des optimalen myokardialen Nullabgleichs sowie eine exponentielle Kurve, um die T1-Erholung des Myokards zu jedem Aufnahmezeitpunkt (vor Kontrastmittel, 1 Minute nach Kontrastmittelgabe, 5 Minuten nach Kontrastmittelgabe, 15 Minuten nach Kontrastmittelgabe) widerzuspiegeln , 20 Minuten nach Kontrastmittel). Der TI-Scout wird aufgrund der dynamischen Natur der Gewebeanreicherung nach der Gadolinium-Gabe zu mehreren Zeitpunkten durchgeführt.

D. Das Turboflash-Inversions-Erholungsbild (mittig ventrikulär) liefert zu jedem Erfassungszeitpunkt (2–4 Minuten, 6–9 Minuten und 16–19 Minuten nach der Injektion) einen alternativen einzelnen TI-Wert mit optimalem myokardialem Nullabgleich. Das Turboblitz-Inversions-Wiederherstellungsbild wird aufgrund der dynamischen Natur der Gewebeverstärkung nach der Gadolinium-Gabe zu mehreren Zeitpunkten durchgeführt.

E. Segmentierte IR-verzögerte Bildgebung liefert Bilder des gesamten Myokards, die auf fokale myokardiale Signalhyperintensitäten ausgewertet werden, sei es aufgrund eines Infarkts oder einer Myokarditis. Der aus (D) oben bestimmte optimale TI-Wert wird verwendet. Wenn Läsionen identifiziert werden, werden sie mithilfe des Werkzeugs „Unregelmäßige Region of Interest“ auf der Konsole manuell konturiert. Die Infarktgröße wird dann als Gesamtinfarktfläche multipliziert mit der Schnittdicke und dem spezifischen Gewicht (angenommen 1,05 g/ml) des Myokards berechnet.

Krankenakten liefern Daten zur kardialen Morbidität oder Mortalität.