Оценка кардиотоксичности доксорубицина с помощью магнитно-резонансной томографии

Доксорубицин (адриамицин) является одним из наиболее широко используемых химиотерапевтических агентов, несмотря на хорошо известную его кардиотоксичность. Доксорубицин вызывает апоптозную гибель клеток, как показано в исследованиях ядерной медицины с поглощением антимиозиновых антител (1,2). Повреждение миоцитов зависит от дозы и вызывает дисфункцию левого желудочка, что может привести к клинически значимой сердечной недостаточности, особенно у пациентов с ограниченным сердечным резервом. По оценкам, у 7% пациентов развивается связанная с доксорубицином застойная сердечная недостаточность (ЗСН) после кумулятивной дозы 550 мг/м2 (3).

Методы выявления и предотвращения доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности исследовались годами. Серийная оценка функции левого желудочка с использованием сканирования Multigated Acquisition (MUGA) (радионуклидная ангиокардиография) была предложена более 20 лет назад в качестве одного из методов выявления кардиотоксичности (4). Более сложная ядерная визуализация (ПЭТ) не смогла продемонстрировать ранние изменения кардиотоксичности (5). Существует ряд потенциальных индикаторов ранней кардиотоксичности, таких как токсическое воздействие на правый желудочек и на диастолу левого желудочка (по сравнению с систолическая) функция, для демонстрации которой MUGA не подходит. Еще раньше визуализирующие проявления гибели клеток могли дать первый ключ к надвигающейся кардиотоксичности (1,2,6). МРТ сердца (CMR) потенциально может устранить все эти аспекты токсичности доксорубицина. Бивентрикулярную функцию можно оценить по киноизображениям, а МРТ хорошо зарекомендовала себя как высоконадежный метод функциональной оценки сердца. Еще больший потенциальный интерес представляет повреждение и гибель клеток, которые можно продемонстрировать с помощью усиления гадолинием как при инфаркте миокарда (очаговое усиление), так и при миокардите (как очаговое, так и диффузное усиление) (7,8). Токсичность доксорубицина может фактически иметь общие патофизиологические характеристики с миокардитом (9). Это наша гипотеза, что CMR сможет показать как функциональные, так и клеточные (инфарктные, микроинфарктные или миокардитные) эффекты токсичности доксорубицина, определяемые во время и по завершении терапии доксорубицином. В частности, мы предполагаем, что ткань миокарда будет демонстрировать большее увеличение сигнала (снижение T1 после введения контраста) после химиотерапии по сравнению с до химиотерапии.

Методы 1. Отбор пациентов. Десять пациентов, отобранных для получения доксорубицина для лечения рака молочной железы, будут набраны из онкологических служб Онкологического центра Сильвестра и Мемориальной больницы Джексона. В этом пилотном исследовании будут отобраны пациенты с повышенной вероятностью развития кардиотоксичности из-за пограничной сердечной функции в начале исследования, в пожилом возрасте или в ожидании высокой кумулятивной дозы вводимого доксорубицина. Пациенты, которые будут получать лучевую терапию на левую часть грудной клетки во время химиотерапии (например, рак левой молочной железы), будут исключены, чтобы исключить возможные кардиотоксические эффекты облучения. Исследования CMR будут проводиться бесплатно для пациента при поддержке спонсора этого исследования. CMR-визуализация подлежит утверждению IRB, информированному согласию и правилам HIPAA. CMR с контрастным усилением будет получен в трех временных точках:

1. Перед введением первой дозы доксорубицина (характеристики изображения будут служить контрольными значениями для обозначения более поздних изменений).
2. После первого курса доксорубицина.
3. По завершении терапии обычно 4-6 циклов; кумулятивная доза доксорубицина от 360 до 600 мг/м2.

В дополнение к стандартному скринингу противопоказаний к МР-томографии у пациентов будет оцениваться предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в течение 30 дней до каждого МР-сканирования. Это делается для того, чтобы избежать редкого, но потенциального осложнения нефрогенного системного фиброза у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности, получающих МР-контраст с гадолинием (10). СКФ будет рассчитываться на основе сывороточного креатинина, возраста пациента, пола и расы с использованием калькулятора СКФ MDRD (Stephen Z. Fadem, MD) по адресу:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Пациенты не будут подвергаться МРТ с контрастным усилением, если расчетная СКФ не будет равна или выше 60 мл/мин/1,73. м2

2. Визуализация: МРТ будет выполняться на аппарате Siemens 1.5T Sonata, расположенном в Центре амбулаторной диагностической визуализации Университета Майами. Ожидается, что на каждое сканирование потребуется около 60 минут. Будут использоваться три плоскости визуализации (короткая ось [SA] через желудочки и отдельные 4-камерные [4CV] и 2-камерные [2CV] проекции). Последовательности будут состоять из:

A. Предварительное контрастирование:

1. T1-взвешенный (серия SA)
2. Разведка TI (одиночное среднежелудочковое SA) [Последовательность разведки TI получает изображения с несколькими инверсиями (TI) на уровне одного среза]
3. Градиентная эхо-визуализация TrueFISP (серия SA, 2CV, 4CV)

B. Постконтрастная визуализация: после внутривенного введения 0,1 ммоль/кг OptiMARK

1. 1 минута после инъекции: разведка TI (одиночная среднежелудочковая СА)
2. Через 2-4 минуты после инъекции: восстановление инверсии Turboflash (одиночное среднежелудочковое SA) при серийных значениях TI для определения времени обнуления миокарда
3. Через 5 минут после инъекции: TI scout (одиночная среднежелудочковая СА)
4. 6-9 минут после инъекции: восстановление инверсии Turboflash (одиночное среднежелудочковое СА) при серийных значениях TI для определения времени обнуления миокарда
5. 10–14 минут после инъекции: сегментированная ИК-визуализация с задержкой с использованием TI обнуления миокардиального сигнала (серия SA, 2CV, 4CV)
6. Через 15 минут после инъекции: TI scout (одиночная среднежелудочковая СА)
7. 16-19 минут после инъекции: восстановление инверсии Turboflash (одиночное среднежелудочковое SA) при серийных значениях TI для определения времени обнуления миокарда
8. Через 20 минут после инъекции: TI scout (одиночная среднежелудочковая СА)
9. 21 минута после инъекции: T1-взвешенный (серия SA)

3. Анализ: ANOVA будет использоваться для оценки различий в измеренных значениях дискретных переменных, перечисленных ниже в A, B, C и D. Данные будут проанализированы для всех трех сеансов визуализации вместе с использованием ANOVA и для каждой пары сеансов (предварительное лечение по сравнению с первым циклом доксорубицина, первый цикл доксорубицина по сравнению с максимальной кумулятивной дозой и предварительное лечение по сравнению с максимальной кумулятивной дозой) с использованием парного t -критерий (или критерий знакового ранга Уилкоксона, если дисперсии не равны). Наборы изображений MR будут проанализированы в случайном порядке.

A. Кинофильм TrueFISP: для анализа будет использоваться программный пакет ARGUS в системе Siemens. Конечные диастолические и конечносистолические эндокардиальные контуры будут генерироваться с использованием полуавтоматической техники, при которой за первоначальным ручным контурированием следует автоматическое создание контуров, которые затем редактируются вручную перед выполнением окончательных расчетов.

1. Фракция выброса (бивентрикулярная) и объемы желудочков (конечная систола и конечная диастола).
2. Диастолическая функция левого желудочка I. 1/3 пиковой скорости наполнения (PFR) II. 1/3 фракция наполнения (1/3 FF)
3. Движение стенки: будет использоваться 17-сегментная модель AHA (по 6 сегментов на базальном, среднем желудочковом и околоверхушечном уровнях и один апикальный сегмент). Каждому сегменту будет присвоена пятибалльная шкала (нормальный, умеренно гипокинетический, сильно гипокинетический, акинетический, дискинетический). Суммированные значения дадут единую меру сократимости для каждого исследования визуализации.

B. T1-взвешенный

Интенсивность сигнала интересующей области в миокарде будет измеряться в средней части свободной стенки левого желудочка, в средней части межжелудочковой перегородки и скелетных мышцах как до, так и после контрастирования Т1-взвешенных изображений. Мы рассчитаем переменную, представляющую «процент улучшения» для каждого местоположения, следующим образом:

% усиления = интенсивность сигнала (постконтрастная) - интенсивность сигнала (предконтрастная) интенсивность сигнала (предконтрастная)

C. Наборы разведывательных изображений TI обеспечивают единое значение TI оптимального обнуления миокарда, а также экспоненциальную кривую, отражающую восстановление миокарда T1 в каждый момент времени сбора данных (до контрастирования, через 1 минуту после введения контраста, через 5 минут после введения контраста, через 15 минут после введения контраста). , 20 минут после контрастирования). Скаут TI будет выполняться в несколько моментов времени из-за динамического характера усиления ткани после введения гадолиния.

D. Турбофлэш-инверсионное восстановительное изображение (средний желудочек) предоставит альтернативное единственное значение TI оптимального обнуления миокарда в каждый момент времени получения (2-4 минуты, 6-9 минут и 16-19 минут после инъекции). Изображение восстановления инверсии турбовспышки будет выполнено в несколько моментов времени из-за динамического характера усиления ткани после введения гадолиния.

E. Сегментированная ИК-визуализация с задержкой обеспечивает изображения всего миокарда, которые будут оцениваться на предмет очаговой гиперинтенсивности сигнала миокарда, будь то из-за инфаркта или миокардита. Будет использоваться оптимальное значение TI, определенное из (D) выше. В случае выявления очаги поражения будут контурироваться вручную с помощью инструмента неправильной области интереса на консоли. Затем размер инфаркта будет рассчитан как общая площадь инфаркта, умноженная на толщину среза и удельный вес (предположительно 1,05 г/мл) миокарда.

Медицинские записи предоставят данные о сердечной заболеваемости или смертности.