La valutazione della risonanza magnetica per immagini della cardiotossicità della doxorubicina

La doxorubicina (adriamicina) è uno degli agenti chemioterapici più utilizzati, nonostante la sua ben nota causa di tossicità cardiaca. La doxorubicina provoca la morte cellulare per apoptosi, come dimostrato dall'assorbimento di anticorpi antimiosina negli studi di medicina nucleare (1,2). Il danno miocitario è correlato alla dose e produce disfunzione ventricolare sinistra che può portare a insufficienza cardiaca clinicamente significativa, specialmente nei pazienti con riserva cardiaca limitata. Si stima che il 7% dei pazienti sviluppi insufficienza cardiaca congestizia (CHF) correlata alla doxorubicina dopo una dose cumulativa di 550 mg/m2 (3).

I metodi per rilevare e prevenire la cardiotossicità indotta da doxorubicina sono stati studiati per anni. La valutazione seriale della funzione ventricolare sinistra mediante scansioni Multigated Acquisition (MUGA) (angiocardiografia con radionuclidi) è stata proposta oltre 20 anni fa come metodo per rilevare la cardiotossicità (4). L'imaging nucleare (PET) più sofisticato non è stato in grado di dimostrare i primi cambiamenti della cardiotossicità (5). Esistono numerosi potenziali indicatori di cardiotossicità precoce come effetti tossici sul ventricolo destro e sul ventricolo sinistro diastolico (vs. funzione sistolica) che MUGA non è in grado di dimostrare in modo ottimale. Ancor prima, una manifestazione di imaging della morte cellulare potrebbe fornire il primo indizio di cardiotossicità imminente (1,2,6). La risonanza magnetica cardiaca (CMR) ha il potenziale per affrontare tutti questi aspetti della tossicità della doxorubicina. La funzione biventricolare può essere valutata dalle immagini cinematografiche e la CMR è ben consolidata come metodo altamente affidabile per la valutazione funzionale cardiaca. Di interesse potenziale ancora maggiore, il danno cellulare e la morte possono essere dimostrati utilizzando l'enhancement con gadolinio, sia per l'infarto miocardico (enhancement focale) che per la miocardite (enhancement sia focale che diffuso) (7,8). La tossicità della doxorubicina può infatti condividere caratteristiche fisiopatologiche con la miocardite (9). È nostra ipotesi che la CMR sarà in grado di mostrare effetti sia funzionali che cellulari (infarto, microinfarto o tipo miocardite) della tossicità della doxorubicina come determinato durante e al termine della terapia con doxorubicina. Nello specifico, ipotizziamo che il tessuto miocardico dimostrerà un aumento maggiore del segnale (diminuzione di T1 dopo la somministrazione del mezzo di contrasto) dopo la chemioterapia rispetto a prima della chemioterapia.

Metodi 1. Selezione dei pazienti: dieci pazienti selezionati per ricevere doxorubicina per il trattamento del cancro al seno saranno reclutati dai servizi di oncologia presso il Sylvester Cancer Center e il Jackson Memorial Hospital. Questo studio pilota selezionerà pazienti che hanno una maggiore probabilità di sviluppare cardiotossicità, a causa della funzionalità cardiaca borderline al basale, dell'età avanzata o dell'anticipazione di un'elevata dose cumulativa di doxorubicina somministrata. I pazienti che riceveranno radioterapia al torace sinistro durante la chemioterapia (cioè carcinoma mammario sinistro) saranno esclusi in modo da eliminare i possibili effetti cardiotossici delle radiazioni. Gli studi CMR saranno eseguiti gratuitamente per il paziente, supportati dallo sponsor di questo studio. L'imaging CMR sarà soggetto all'approvazione dell'IRB, al consenso informato e ai regolamenti HIPAA. La CMR con mezzo di contrasto sarà ottenuta in tre punti temporali:

1. Prima della prima dose di doxorubicina (le caratteristiche dell'immagine serviranno come valori di controllo per indicare i cambiamenti successivi).
2. Dopo il primo ciclo di doxorubicina.
3. Al termine della terapia, tipicamente 4-6 cicli; dose cumulativa da 360 a 600 mg/m2 di doxorubicina.

Oltre allo screening standard per le controindicazioni all'imaging RM, i pazienti saranno valutati per la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) entro 30 giorni prima di ogni scansione RM. Questo per evitare la rara ma potenziale complicanza della fibrosi sistemica nefrogenica in pazienti con insufficienza renale grave o allo stadio terminale che ricevono gadolinio con contrasto RM (10). Il GFR sarà calcolato dalla creatinina sierica, dall'età, dal sesso e dalla razza del paziente, utilizzando il calcolatore MDRD GFR (Stephen Z. Fadem, M.D.) presso:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

I pazienti non saranno sottoposti a RM con mezzo di contrasto a meno che la velocità di filtrazione glomerulare calcolata non sia uguale o superiore a 60 mL/min/1,73 m2

2. Imaging: la CMR verrà eseguita su Siemens 1.5T Sonata situato presso il Centro di imaging diagnostico ambulatoriale dell'Università di Miami. Si prevede che ciascuna scansione richiederà circa 60 minuti. Saranno utilizzati tre piani di imaging (serie ad asse corto [SA] attraverso i ventricoli e viste individuali a 4 camere [4CV] ea 2 camere [2CV]). Le sequenze saranno composte da:

A. Imaging precontrasto:

1. T1 pesato (serie SA)
2. TI scout (singolo SA medio-ventricolare) [La sequenza TI scout ottiene immagini a più tempi di inversione (TI) a livello di una singola fetta]
3. Imaging con eco gradiente cine TrueFISP (serie SA, 2CV, 4CV)

B. Imaging post-contrasto: dopo 0,1 mmol/kg di OptiMARK per via endovenosa

1. 1 minuto dopo l'iniezione: TI scout (singolo SA medio-ventricolare)
2. 2-4 minuti dopo l'iniezione: ripristino dell'inversione del turboflash (singolo SA medio-ventricolare) a valori seriali di TI per determinare il tempo di annullamento del miocardio
3. 5 minuti dopo l'iniezione: TI scout (singolo SA medio-ventricolare)
4. 6-9 minuti dopo l'iniezione: Recupero dell'inversione del Turboflash (singolo SA medio-ventricolare) a valori seriali di TI per determinare il tempo di annullamento del miocardio
5. 10-14 minuti dopo l'iniezione: Imaging ritardato IR segmentato mediante TI dell'annullamento del segnale miocardico (serie SA, 2CV, 4CV)
6. 15 minuti dopo l'iniezione: TI scout (singolo SA medio-ventricolare)
7. 16-19 minuti dopo l'iniezione: ripristino dell'inversione del turboflash (singolo SA medio-ventricolare) a valori seriali di TI per determinare il tempo di annullamento del miocardio
8. 20 minuti dopo l'iniezione: TI scout (singolo SA medio-ventricolare)
9. 21 minuti dopo l'iniezione: pesato in T1 (serie SA)

3. Analisi: ANOVA verrà utilizzato per valutare le differenze nei valori misurati delle variabili discrete elencate in A, B, C e D di seguito. I dati saranno analizzati per tutte e tre le sessioni di imaging insieme utilizzando ANOVA e per ciascuna coppia di sessioni (pretrattamento rispetto al primo ciclo di doxorubicina, primo ciclo di doxorubicina rispetto alla dose cumulativa massima e pretrattamento rispetto alla dose cumulativa massima) utilizzando il t -test (o test dei ranghi con segno di Wilcoxon se le varianze non sono uguali). I set di immagini RM verranno analizzati in ordine casuale.

A. TrueFISP cine: l'analisi utilizzerà il pacchetto software ARGUS sul sistema Siemens. I contorni endocardici telediastolici e telesistolici saranno generati utilizzando una tecnica semiautomatica in cui il contorno manuale iniziale è seguito dalla generazione automatica del contorno, che viene quindi modificato manualmente prima dell'esecuzione dei calcoli finali.

1. Frazione di eiezione (biventricolare) e volumi ventricolari (telesistole e telediastole).
2. Funzione ventricolare sinistra diastolica I. 1/3 velocità di riempimento del picco (PFR) II. 1/3 frazione di riempimento (1/3 FF)
3. Movimento della parete: verrà utilizzato il modello AHA a 17 segmenti (6 segmenti ciascuno a livello basale, medio ventricolare e quasi apicale e un singolo segmento apicale). Ad ogni segmento verrà assegnata una scala a cinque punti (normale, lievemente ipocinetico, gravemente ipocinetico, acinetico, discinetico). I valori sommati produrranno una singola misura di contrattilità per ogni studio di imaging.

B. ponderato in T1

L'intensità del segnale della regione di interesse nel miocardio sarà misurata nella parete libera del ventricolo medio-sinistro, nel setto interventricolare medio e nel muscolo scheletrico per l'imaging T1 pesato sia precontrasto che postcontrasto. Calcoleremo una variabile che rappresenta il "percentuale di miglioramento" per ogni posizione come segue:

% miglioramento = intensità del segnale (postcontrasto) - intensità del segnale (precontrasto) intensità del segnale (precontrasto)

C. I set di immagini TI scout forniranno un singolo valore TI di nulling miocardico ottimale nonché una curva esponenziale per riflettere il recupero T1 del miocardio in ogni momento dell'acquisizione (precontrasto, 1 minuto postcontrasto, 5 minuti postcontrasto, 15 minuti postcontrasto , 20 minuti dopo il contrasto). Lo scout TI verrà eseguito in più punti temporali a causa della natura dinamica del potenziamento dei tessuti dopo la somministrazione di gadolinio.

D. L'immagine di ripristino dell'inversione del turboflash (ventricolare medio) fornirà un valore TI singolo alternativo di annullamento miocardico ottimale in ogni momento dell'acquisizione (2-4 minuti, 6-9 minuti e 16-19 minuti dopo l'iniezione). L'immagine di ripristino dell'inversione del turboflash verrà eseguita in più punti temporali a causa della natura dinamica dell'aumento del tessuto dopo la somministrazione di gadolinio.

E. L'imaging ritardato IR segmentato fornirà immagini dell'intero miocardio che sarà valutato per le iperintensità focali del segnale miocardico, dovute a infarto o miocardite. Verrà utilizzato il valore TI ottimale determinato da (D) sopra. Se identificate, le lesioni saranno modellate manualmente con l'uso dello strumento per la regione di interesse irregolare sulla console. La dimensione dell'infarto verrà quindi calcolata come area totale dell'infarto moltiplicata per lo spessore della sezione e il peso specifico (presunto pari a 1,05 g/mL) del miocardio.

Le cartelle cliniche forniranno dati riguardanti la morbilità o la mortalità cardiaca.