Magnetisk resonansbilleddannelsesvurdering af doxorubicin kardiotoksicitet

Doxorubicin (Adriamycin) er et af de mest udbredte kemoterapimidler på trods af dets velkendte årsag til hjertetoksicitet. Doxorubicin forårsager apoptotisk celledød, som vist med optagelse af antimyosin-antistoffer i nuklearmedicinske undersøgelser (1,2). Myocytbeskadigelse er dosisrelateret og producerer venstre ventrikulær dysfunktion, der kan føre til klinisk signifikant hjertesvigt, især hos patienter med begrænset hjertereserve. Anslået 7 % af patienterne udvikler doxorubicin-relateret kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) efter en kumulativ dosis på 550 mg/m2 (3).

Metoder til at påvise og forebygge doxorubicin-induceret kardiotoksicitet er blevet undersøgt i årevis. Seriel evaluering af venstre ventrikelfunktion ved hjælp af Multigated Acquisition (MUGA)-scanninger (radionuklidangiokardiografi) blev foreslået for over 20 år siden som en metode til påvisning af kardiotoksicitet (4). Mere sofistikeret nuklear billeddannelse (PET) har ikke været i stand til at påvise tidlige ændringer af kardiotoksicitet (5). Der er en række potentielle indikatorer for tidlig kardiotoksicitet, såsom toksiske effekter på højre ventrikel og på venstre ventrikel diastolisk (vs. systolisk) funktion, som MUGA ikke er optimalt egnet til at demonstrere. Endnu tidligere kunne en billeddiagnostisk manifestation af celledød give det første fingerpeg om forestående kardiotoksicitet (1,2,6). Cardiac MR (CMR) har potentialet til at adressere alle disse facetter af doxorubicin-toksicitet. Biventrikulær funktion kan vurderes ud fra filmbilleder, og CMR er veletableret som en yderst pålidelig metode til hjertefunktionsvurdering. Af endnu større potentiel interesse kan celleskade og død påvises ved brug af gadoliniumforstærkning, både for myokardieinfarkt (fokal forstærkning) samt myokarditis (både fokal og diffus forstærkning) (7,8). Doxorubicin-toksicitet kan faktisk dele patofysiologiske karakteristika med myocarditis (9). Det er vores hypotese, at CMR vil være i stand til at vise både funktionelle og cellulære (infarkt-, mikroinfarkt- eller myokarditis-type) effekter af doxorubicin-toksicitet som bestemt under og ved afslutningen af ​​doxorubicin-behandlingen. Specifikt antager vi, at myokardievæv vil vise en større stigning i signalet (fald i T1 efter kontrastadministration) efter kemoterapi sammenlignet med før kemoterapi.

Metoder 1. Patientudvælgelse: Ti patienter udvalgt til at modtage doxorubicin til brystkræftbehandling vil blive rekrutteret fra Oncology Services på Sylvester Cancer Center og Jackson Memorial Hospital. Dette pilotstudie vil udvælge patienter, som har øget sandsynlighed for at udvikle kardiotoksicitet på grund af borderline hjertefunktion ved baseline, høj alder eller forventning om en høj kumulativ dosis af administreret doxorubicin. Patienter, der vil modtage strålebehandling til venstre bryst under kemoterapi (dvs. venstre brystkræft), vil blive udelukket for at eliminere mulige kardiotoksiske effekter fra stråling. CMR-undersøgelser vil blive udført uden beregning for patienten, støttet af sponsoren af ​​denne undersøgelse. CMR-billeddannelse vil være underlagt IRB-godkendelse, informeret samtykke og HIPAA-regler. Kontrastforstærket CMR opnås på tre tidspunkter:

1. Før den første dosis af doxorubicin (billedkarakteristika vil tjene som kontrolværdier for at angive senere ændringer).
2. Efter første cyklus af doxorubicin.
3. Ved afslutning af terapi, typisk 4-6 cyklusser; kumulativ dosis på 360 til 600 mg/m2 doxorubicin.

Ud over standardscreening for kontraindikationer til MR-billeddannelse vil patienterne blive evalueret for estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) inden for 30 dage før hver MR-scanning. Dette er for at undgå den sjældne, men potentielle komplikation af nefrogen systemisk fibrose hos patienter med svær eller nyresvigt i slutstadiet, som får gadolinium MR-kontrast (10). GFR vil blive beregnet ud fra serumkreatinin, patientens alder, køn og race ved hjælp af MDRD GFR Calculator (Stephen Z. Fadem, M.D.) på:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Patienter vil ikke gennemgå kontrastforstærket MR, medmindre den beregnede GFR er lig med eller større end 60 ml/min/1,73 m2

2. Billedbehandling: CMR vil blive udført på Siemens 1.5T Sonata placeret på University of Miami Ambulant Diagnostic Imaging Center. Det forventes, at hver scanning vil tage cirka 60 minutter. Tre billeddannelsesplaner (kortakset [SA]-serie gennem ventriklerne og individuelle 4-kammer [4CV] og 2-kammer [2CV] visninger) vil blive brugt. Sekvenser vil bestå af:

A. Prækontrastbilleddannelse:

1. T1-vægtet (SA-serien)
2. TI-spejder (enkelt mid-ventrikulær SA) [TI-spejdersekvensen opnår billeder ved flere inversionstider (TI) på et enkelt skiveniveau]
3. TrueFISP cine gradient ekkobilleddannelse (SA-serien, 2CV, 4CV)

B. Postkontrastbilleddannelse: efter 0,1 mmol/kg OptiMARK intravenøst

1. 1 minut efter injektion: TI-spejder (enkelt mid-ventrikulær SA)
2. 2-4 minutter efter injektion: Turboflash-inversionsgendannelse (enkelt mid-ventrikulær SA) ved serielle TI-værdier for at bestemme tidspunktet for myokardie-nulling
3. 5 minutter efter injektion: TI-spejder (enkelt mid-ventrikulær SA)
4. 6-9 minutter efter injektion: Turboflash-inversionsgendannelse (enkelt mid-ventrikulær SA) ved serielle TI-værdier for at bestemme tidspunktet for myokardie-nulling
5. 10-14 minutter efter injektion: Segmenteret IR-forsinket billeddannelse ved hjælp af TI af myokardiesignal-nulling (SA-serien, 2CV, 4CV)
6. 15 minutter efter injektion: TI-spejder (enkelt mid-ventrikulær SA)
7. 16-19 minutter efter injektion: Turboflash-inversionsgendannelse (enkelt mid-ventrikulær SA) ved serielle TI-værdier for at bestemme tidspunktet for myokardie-nulling
8. 20 minutter efter injektion: TI-spejder (enkelt mid-ventrikulær SA)
9. 21 minutter efter injektion: T1-vægtet (SA-serien)

3. Analyse: ANOVA vil blive brugt til at vurdere forskelle i målte værdier af de diskrete variabler anført i A, B, C og D nedenfor. Data vil blive analyseret for alle tre billedbehandlingssessioner sammen ved brug af ANOVA og for hvert par sessioner (forbehandling vs. første cyklus af doxorubicin, første cyklus af doxorubicin vs. maksimal kumulativ dosis og forbehandling vs. maksimal kumulativ dosis) ved hjælp af den parrede t. -test (eller Wilcoxon signed-rank test, hvis varianserne er ulige). MR-billedsættene vil blive analyseret i tilfældig rækkefølge.

A. TrueFISP cine: Analysen vil bruge ARGUS-softwarepakken på Siemens-systemet. End-diastoliske og slut-systoliske endokardiekonturer vil blive genereret ved hjælp af en semi-automatiseret teknik, hvorved indledende manuel konturering efterfølges af automatiseret konturgenerering, som derefter redigeres manuelt, før de endelige beregninger udføres.

1. Ejektionsfraktion (biventrikulær) og ventrikulær volumen (ende-systole og ende-diastole).
2. Diastolisk venstre ventrikelfunktion I. 1/3 peak filling rate (PFR) II. 1/3 fyldningsfraktion (1/3 FF)
3. Vægbevægelse: AHA 17-segment-modellen vil blive brugt (6 segmenter hver på basale, midt-ventrikulære og nær-apikale niveauer og et enkelt apikalt segment). En fem-punkts skala vil blive tildelt hvert segment (normal, let hypokinetisk, alvorlig hypokinetisk, akinetisk, dyskinetisk). Summerede værdier vil give et enkelt mål for kontraktilitet for hver billeddannelsesundersøgelse.

B. T1-vægtet

Området af interesse signalintensitet i myokardiet vil blive målt i den midterste venstre ventrikulære frie væg, den midterste interventrikulære septum og skeletmuskulatur for både prækontrast og postkontrast T1-vægtet billeddannelse. Vi vil beregne en variabel, der repræsenterer "procent forbedring" for hver placering som følger:

% forbedring = signalintensitet (postkontrast) - signalintensitet (prækontrast) signalintensitet (prækontrast)

C. TI-spejderbilledsættene vil give en enkelt TI-værdi for optimal myokardie-nulstilling samt en eksponentiel kurve for at afspejle T1-gendannelsen af ​​myokardium på hvert tidspunkt for erhvervelse (prækontrast, 1 minuts postkontrast, 5 minutter postkontrast, 15 minutter postkontrast , 20 minutter efter kontrast). TI-spejderen vil blive udført på flere tidspunkter på grund af den dynamiske natur af vævsforøgelse efter gadoliniumadministration.

D. Turboflash-inversionsgendannelsesbilledet (midt-ventrikulært) vil give en alternativ enkelt TI-værdi af optimal myokardie-nulstilling på hvert tidspunkt for erhvervelse (2-4 minutter, 6-9 minutter og 16-19 minutter efter injektion). Turboflash-inversionsgendannelsesbilledet vil blive udført på flere tidspunkter på grund af den dynamiske natur af vævsforbedring efter gadolinium-administration.

E. Segmenteret IR-forsinket billeddannelse vil give billeder af hele myokardiet, som vil blive evalueret for fokale myokardiesignalhyperintensiteter, uanset om det skyldes infarkt eller myokarditis. Den optimale TI-værdi bestemt ud fra (D) ovenfor vil blive brugt. Hvis de identificeres, vil læsioner blive kontureret manuelt ved brug af det uregelmæssige område af interesse på konsollen. Infarktstørrelsen vil derefter blive beregnet som det totale infarktareal multipliceret med snittykkelsen og myokardiets specifikke vægtfylde (antaget at være 1,05 g/mL).

Lægejournaler vil give data vedrørende hjertesygelighed eller -dødelighed.