Evaluación de la cardiotoxicidad por doxorrubicina mediante imágenes por resonancia magnética

La doxorrubicina (Adriamicina) es uno de los agentes quimioterapéuticos más utilizados, a pesar de su bien conocida causa de toxicidad cardíaca. La doxorrubicina causa la muerte celular apoptótica, como se muestra con la captación de anticuerpos antimiosina en estudios de medicina nuclear (1,2). El daño de los miocitos está relacionado con la dosis y produce disfunción ventricular izquierda que puede conducir a insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, especialmente en pacientes con reserva cardíaca limitada. Se estima que el 7 % de los pacientes desarrollan insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) relacionada con la doxorrubicina después de una dosis acumulada de 550 mg/m2 (3).

Durante años se han investigado métodos para detectar y prevenir la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina. Hace más de 20 años se propuso la evaluación en serie de la función del ventrículo izquierdo mediante exploraciones de adquisición multigated (MUGA) (angiocardiografía con radionúclidos) como un método para detectar la cardiotoxicidad (4). Las imágenes nucleares (PET) más sofisticadas no han podido demostrar cambios tempranos de cardiotoxicidad (5). Hay una serie de indicadores potenciales de cardiotoxicidad temprana, como efectos tóxicos en el ventrículo derecho y en la diastólica del ventrículo izquierdo (vs. sistólica) función que MUGA no es ideal para demostrar. Incluso antes, una manifestación de imagen de muerte celular podría proporcionar la primera pista de cardiotoxicidad inminente (1,2,6). La resonancia magnética cardíaca (RMC) tiene el potencial de abordar todas estas facetas de la toxicidad de la doxorrubicina. La función biventricular se puede evaluar a partir de imágenes de cine, y la CMR está bien establecida como un método altamente confiable para la evaluación funcional cardíaca. De interés potencial aún mayor, la lesión celular y la muerte pueden demostrarse mediante el realce con gadolinio, tanto para el infarto de miocardio (realce focal) como para la miocarditis (realce tanto focal como difuso) (7,8). De hecho, la toxicidad de la doxorrubicina puede compartir características fisiopatológicas con la miocarditis (9). Nuestra hipótesis es que la RMC podrá mostrar los efectos funcionales y celulares (del tipo de infarto, microinfarto o miocarditis) de la toxicidad de la doxorrubicina según lo determinado durante y al final de la terapia con doxorrubicina. Específicamente, planteamos la hipótesis de que el tejido miocárdico demostrará un mayor aumento de la señal (disminución de T1 después de la administración de contraste) después de la quimioterapia en comparación con antes de la quimioterapia.

Métodos 1. Selección de pacientes: Diez pacientes seleccionados para recibir doxorrubicina para el tratamiento del cáncer de mama serán reclutados de los Servicios de Oncología en el Sylvester Cancer Center y el Jackson Memorial Hospital. Este estudio piloto seleccionará pacientes que tienen una mayor probabilidad de desarrollar cardiotoxicidad, debido a una función cardíaca límite al inicio, edad avanzada o la anticipación de una dosis acumulada alta de doxorrubicina administrada. Los pacientes que recibirán radioterapia en el tórax izquierdo durante la quimioterapia (es decir, cáncer de mama izquierdo) serán excluidos para eliminar los posibles efectos cardiotóxicos de la radiación. Los estudios de CMR se realizarán sin cargo para el paciente, con el apoyo del patrocinador de este estudio. Las imágenes CMR estarán sujetas a la aprobación del IRB, el consentimiento informado y las reglamentaciones de la HIPAA. La RMC con contraste se obtendrá en tres momentos:

1. Antes de la primera dosis de doxorrubicina (las características de la imagen servirán como valores de control para indicar cambios posteriores).
2. Después del primer ciclo de doxorrubicina.
3. Al finalizar la terapia, típicamente 4-6 ciclos; dosis acumulada de 360 ​​a 600 mg/m2 de doxorrubicina.

Además de la detección estándar de contraindicaciones para la RM, se evaluará a los pacientes para determinar la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada dentro de los 30 días anteriores a cada exploración por RM. Esto es para evitar la rara pero potencial complicación de la fibrosis sistémica nefrogénica en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal que reciben contraste de gadolinio para RM (10). La TFG se calculará a partir de la creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza del paciente, utilizando la calculadora MDRD GFR (Stephen Z. Fadem, M.D.) en:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Los pacientes no se someterán a una RM con contraste a menos que la TFG calculada sea igual o superior a 60 ml/min/1,73. m2

2. Imágenes: la CMR se realizará en el Siemens 1.5T Sonata ubicado en el Centro de diagnóstico por imágenes para pacientes ambulatorios de la Universidad de Miami. Se anticipa que cada escaneo requerirá aproximadamente 60 minutos. Se utilizarán tres planos de imágenes (serie de eje corto [SA] a través de los ventrículos y vistas individuales de 4 cámaras [4CV] y 2 cámaras [2CV]). Las secuencias consistirán en:

A. Imágenes previas al contraste:

1. Ponderado en T1 (serie SA)
2. Exploración de TI (SA medioventricular único) [La secuencia de exploración de TI obtiene imágenes en tiempos de inversión múltiple (TI) en un solo nivel de corte]
3. Imágenes de eco de gradiente de cine TrueFISP (serie SA, 2CV, 4CV)

B. Imágenes posteriores al contraste: después de 0,1 mmol/kg de OptiMARK intravenoso

1. 1 minuto después de la inyección: TI scout (SA medioventricular único)
2. 2-4 minutos después de la inyección: recuperación de la inversión Turboflash (SA medioventricular único) en valores de TI en serie para determinar el tiempo de anulación del miocardio
3. 5 minutos después de la inyección: TI scout (SA medioventricular único)
4. 6-9 minutos después de la inyección: recuperación de la inversión Turboflash (SA medioventricular único) en valores de TI en serie para determinar el tiempo de anulación del miocardio
5. 10-14 minutos después de la inyección: imágenes retardadas de IR segmentadas mediante TI de anulación de la señal miocárdica (serie SA, 2CV, 4CV)
6. 15 minutos después de la inyección: TI scout (SA medioventricular único)
7. 16-19 minutos después de la inyección: recuperación de la inversión del turboflash (SA medioventricular único) en valores de TI en serie para determinar el tiempo de anulación del miocardio
8. 20 minutos después de la inyección: explorador TI (SA medioventricular único)
9. 21 minutos después de la inyección: ponderada en T1 (serie SA)

3. Análisis: se utilizará ANOVA para evaluar las diferencias en los valores medidos de las variables discretas enumeradas en A, B, C y D a continuación. Los datos se analizarán para las tres sesiones de imágenes juntas mediante ANOVA, y para cada par de sesiones (pretratamiento frente al primer ciclo de doxorrubicina, primer ciclo de doxorrubicina frente a la dosis acumulada máxima y pretratamiento frente a la dosis acumulada máxima) utilizando la t pareada -prueba (o prueba de rango con signo de Wilcoxon si las varianzas son desiguales). Los conjuntos de imágenes de RM se analizarán en orden aleatorio.

A. Cine TrueFISP: el análisis utilizará el paquete de software ARGUS en el sistema Siemens. Los contornos endocárdicos al final de la diástole y al final de la sístole se generarán utilizando una técnica semiautomática en la que el contorneado manual inicial es seguido por la generación de contornos automatizados, que luego se editan manualmente antes de realizar los cálculos finales.

1. Fracción de eyección (biventricular) y volúmenes ventriculares (telesístole y telediástole).
2. Función diastólica del ventrículo izquierdo I. 1/3 de la tasa máxima de llenado (PFR) II. 1/3 fracción de llenado (1/3 FF)
3. Movimiento de la pared: se utilizará el modelo de 17 segmentos de la AHA (6 segmentos cada uno en los niveles basal, medio ventricular y casi apical, y un solo segmento apical). Se asignará una escala de cinco puntos a cada segmento (normal, levemente hipocinético, gravemente hipocinético, acinético, discinético). Los valores sumados producirán una sola medida de contractilidad para cada estudio de imágenes.

B. ponderada en T1

La intensidad de la señal de la región de interés en el miocardio se medirá en la pared libre del ventrículo izquierdo medio, el tabique interventricular medio y el músculo esquelético para imágenes ponderadas en T1 antes y después del contraste. Calcularemos una variable que representa el "porcentaje de mejora" para cada ubicación de la siguiente manera:

% de mejora = intensidad de la señal (postcontraste) - intensidad de la señal (precontraste) intensidad de la señal (precontraste)

C. Los conjuntos de imágenes del explorador TI proporcionarán un único valor TI de anulación miocárdica óptima, así como una curva exponencial para reflejar la recuperación T1 del miocardio en cada punto de tiempo de adquisición (antes del contraste, 1 minuto después del contraste, 5 minutos después del contraste, 15 minutos después del contraste). , 20 minutos después del contraste). El explorador de TI se realizará en múltiples momentos debido a la naturaleza dinámica del realce tisular después de la administración de gadolinio.

D. La imagen de recuperación de inversión turboflash (media ventricular) proporcionará un valor de TI único alternativo de anulación miocárdica óptima en cada momento de adquisición (2 a 4 minutos, 6 a 9 minutos y 16 a 19 minutos después de la inyección). La imagen de recuperación de inversión turboflash se realizará en múltiples momentos debido a la naturaleza dinámica del realce tisular después de la administración de gadolinio.

E. Las imágenes retardadas de IR segmentadas proporcionarán imágenes de todo el miocardio que se evaluarán en busca de hiperintensidades de señales miocárdicas focales, ya sea debido a un infarto o miocarditis. Se utilizará el valor de TI óptimo determinado a partir de (D) anterior. Si se identifican, las lesiones se contornearán manualmente con el uso de la herramienta de región irregular de interés en la consola. A continuación, el tamaño del infarto se calculará como el área total del infarto multiplicada por el grosor de la sección y la gravedad específica (supuestamente de 1,05 g/ml) del miocardio.

Los registros médicos proporcionarán datos sobre la morbilidad o mortalidad cardíaca.