Ocena kardiotoksyczności doksorubicyny za pomocą rezonansu magnetycznego

Doksorubicyna (adriamycyna) jest jednym z najczęściej stosowanych środków chemioterapeutycznych, pomimo dobrze znanej przyczyny kardiotoksyczności. Doksorubicyna powoduje apoptotyczną śmierć komórki, co wykazano na podstawie wychwytu przeciwciał antymiozynowych w badaniach medycyny nuklearnej (1,2). Uszkodzenie miocytów jest zależne od dawki i powoduje dysfunkcję lewej komory, która może prowadzić do klinicznie istotnej niewydolności serca, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną rezerwą sercową. Szacuje się, że u 7% pacjentów po skumulowanej dawce 550 mg/m2 rozwija się zastoinowa niewydolność serca (CHF) związana z doksorubicyną (3).

Od lat bada się metody wykrywania i zapobiegania kardiotoksyczności wywołanej doksorubicyną. Szeregowa ocena funkcji lewej komory za pomocą skanów Multigated Acquisition (MUGA) (angiokardiografia radionuklidowa) została zaproponowana ponad 20 lat temu jako jedna z metod wykrywania kardiotoksyczności (4). Bardziej wyrafinowane obrazowanie jądrowe (PET) nie było w stanie wykazać wczesnych zmian kardiotoksyczności (5). Istnieje wiele potencjalnych wskaźników wczesnej kardiotoksyczności, takich jak toksyczne działanie na prawą komorę i na rozkurcz lewej komory (vs. skurczowej), której MUGA nie jest optymalnie przystosowana do zademonstrowania. Jeszcze wcześniej obrazowa manifestacja śmierci komórek może dostarczyć pierwszej wskazówki co do zbliżającej się kardiotoksyczności (1,2,6). MR serca (CMR) może potencjalnie zająć się wszystkimi tymi aspektami toksyczności doksorubicyny. Czynność dwukomorową można ocenić na podstawie obrazów kinowych, a CMR jest dobrze ugruntowaną metodą wysoce wiarygodnej oceny czynnościowej serca. Co jeszcze bardziej interesujące, uszkodzenie i śmierć komórek można wykazać za pomocą wzmocnienia gadolinem, zarówno w przypadku zawału mięśnia sercowego (wzmocnienie ogniskowe), jak i zapalenia mięśnia sercowego (wzmocnienie zarówno ogniskowe, jak i rozproszone) (7,8). Toksyczność doksorubicyny może w rzeczywistości mieć wspólne cechy patofizjologiczne z zapaleniem mięśnia sercowego (9). Naszą hipotezą jest, że CMR będzie w stanie wykazać zarówno czynnościowe, jak i komórkowe (zawał, mikrozawał lub zapalenie mięśnia sercowego) skutki toksyczności doksorubicyny określone podczas i po zakończeniu terapii doksorubicyną. W szczególności stawiamy hipotezę, że tkanka mięśnia sercowego wykaże większy wzrost sygnału (spadek T1 po podaniu kontrastu) po chemioterapii w porównaniu z przed chemioterapią.

Metody 1. Selekcja pacjentów: Dziesięciu pacjentów wybranych do przyjmowania doksorubicyny w leczeniu raka piersi zostanie zwerbowanych z usług onkologicznych w Sylvester Cancer Center i Jackson Memorial Hospital. W tym badaniu pilotażowym zostaną wybrani pacjenci ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia kardiotoksyczności ze względu na wyjściową graniczną czynność serca, zaawansowany wiek lub przewidywanie dużej skumulowanej dawki podanej doksorubicyny. Pacjenci, którzy otrzymają radioterapię lewej klatki piersiowej podczas chemioterapii (tj. Rak lewej piersi), zostaną wykluczeni, aby wyeliminować możliwe kardiotoksyczne skutki promieniowania. Badania CMR zostaną przeprowadzone bezpłatnie dla pacjenta, przy wsparciu sponsora tego badania. Obrazowanie CMR będzie podlegać zatwierdzeniu przez IRB, świadomej zgodzie i przepisom HIPAA. CMR ze wzmocnieniem kontrastowym zostanie uzyskany w trzech punktach czasowych:

1. Przed pierwszą dawką doksorubicyny (charakterystyka obrazu posłuży jako wartości kontrolne wskazujące późniejsze zmiany).
2. Po pierwszym cyklu doksorubicyny.
3. Na zakończenie terapii typowo 4-6 cykli; skumulowana dawka doksorubicyny od 360 do 600 mg/m2 pc.

Oprócz standardowych badań przesiewowych pod kątem przeciwwskazań do obrazowania MR, pacjenci będą oceniani pod kątem szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) w ciągu 30 dni przed każdym badaniem MR. Ma to na celu uniknięcie rzadkiego, ale potencjalnego powikłania nerkopochodnego włóknienia układowego u pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek, którzy otrzymują kontrast MR zawierający gadolin (10). GFR zostanie obliczony na podstawie kreatyniny w surowicy, wieku, płci i rasy pacjenta przy użyciu kalkulatora MDRD GFR (Stephen Z. Fadem, M.D.) pod adresem:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Pacjenci nie będą poddawani MR ze wzmocnieniem kontrastowym, chyba że obliczony GFR będzie równy lub większy niż 60 ml/min/1,73 m2

2. Obrazowanie: CMR zostanie przeprowadzone na aparacie Siemens 1.5T Sonata znajdującym się w Ambulatoryjnym Centrum Diagnostyki Obrazowania Uniwersytetu w Miami. Przewiduje się, że każde skanowanie będzie wymagało około 60 minut. Wykorzystane zostaną trzy płaszczyzny obrazowania (seria krótkich osi [SA] przechodzących przez komory oraz indywidualne widoki 4-jamowe [4CV] i 2-jamowe [2CV]). Sekwencje składać się będą z:

A. Obrazowanie przed kontrastem:

1. T1-ważony (seria SA)
2. TI scout (pojedyncza środkowa komora SA) [Sekwencja TI scout uzyskuje obrazy przy wielu czasach inwersji (TI) na poziomie pojedynczego przekroju]
3. Obrazowanie echa gradientowego TrueFISP (seria SA, 2CV, 4CV)

B. Obrazowanie po kontraście: po dożylnym podaniu 0,1 mmol/kg OptiMARK

1. 1 minuta po wstrzyknięciu: TI scout (pojedynczy środkowokomorowy SA)
2. 2-4 minuty po wstrzyknięciu: odwrócenie inwersji Turboflash (pojedyncze SA środkowokomorowe) przy seryjnych wartościach TI w celu określenia czasu zerowania mięśnia sercowego
3. 5 minut po wstrzyknięciu: TI scout (pojedynczy środkowokomorowy SA)
4. 6-9 minut po wstrzyknięciu: odwrócenie inwersji Turboflash (pojedyncze SA środkowokomorowe) przy seryjnych wartościach TI w celu określenia czasu zerowania mięśnia sercowego
5. 10-14 minut po wstrzyknięciu: Segmentowe opóźnione obrazowanie IR przy użyciu TI zerowania sygnału mięśnia sercowego (seria SA, 2CV, 4CV)
6. 15 minut po wstrzyknięciu: TI scout (pojedynczy środkowokomorowy SA)
7. 16-19 minut po wstrzyknięciu: odwrócenie inwersji Turboflash (pojedyncze SA środkowokomorowe) przy seryjnych wartościach TI w celu określenia czasu zerowania mięśnia sercowego
8. 20 minut po wstrzyknięciu: TI scout (pojedynczy środkowokomorowy SA)
9. 21 minut po wstrzyknięciu: T1-ważony (seria SA)

3. Analiza: ANOVA zostanie wykorzystana do oceny różnic w zmierzonych wartościach zmiennych dyskretnych wymienionych w A, B, C i D poniżej. Dane zostaną przeanalizowane dla wszystkich trzech sesji obrazowania łącznie przy użyciu analizy ANOVA oraz dla każdej pary sesji (leczenie wstępne vs. pierwszy cykl doksorubicyny, pierwszy cykl doksorubicyny vs. maksymalna dawka skumulowana oraz leczenie wstępne vs. maksymalna dawka skumulowana) przy użyciu sparowanych t -test (lub test rang ze znakiem Wilcoxona, jeśli wariancje są nierówne). Zestawy obrazów MR będą analizowane w losowej kolejności.

A. TrueFISP cine: analiza wykorzysta pakiet oprogramowania ARGUS w systemie Siemens. Kontury końcoworozkurczowe i końcowoskurczowe wsierdzia zostaną wygenerowane przy użyciu półautomatycznej techniki, w której po wstępnym ręcznym konturowaniu następuje automatyczne wygenerowanie konturów, które następnie są edytowane ręcznie przed wykonaniem ostatecznych obliczeń.

1. Frakcja wyrzutowa (dwukomorowa) i objętości komór (końcowoskurczowe i końcoworozkurczowe).
2. Rozkurczowa funkcja lewej komory I. 1/3 szczytowej szybkości napełniania (PFR) II. 1/3 frakcji wypełniającej (1/3 FF)
3. Ruch ściany: wykorzystany zostanie 17-segmentowy model AHA (6 segmentów na poziomie podstawy, środkowej komory i blisko wierzchołka oraz pojedynczy segment wierzchołkowy). Do każdego segmentu zostanie przypisana pięciostopniowa skala (normalny, umiarkowanie hipokinetyczny, silnie hipokinetyczny, akinetyczny, dyskinetyczny). Zsumowane wartości dadzą pojedynczą miarę kurczliwości dla każdego badania obrazowego.

B. ważony T1

Intensywność sygnału obszaru zainteresowania w mięśniu sercowym będzie mierzona w wolnej ścianie środkowej lewej komory, środkowej przegrodzie międzykomorowej i mięśniu szkieletowym dla obrazowania T1-zależnego zarówno przed, jak i po kontraście. Obliczymy zmienną reprezentującą „procentową poprawę” dla każdej lokalizacji w następujący sposób:

% wzmocnienia = intensywność sygnału (kontrast po) - intensywność sygnału (kontrast wstępny) intensywność sygnału (kontrast wstępny)

C. Zestawy obrazów zwiadowczych TI zapewnią pojedynczą wartość TI optymalnego zerowania mięśnia sercowego, jak również krzywą wykładniczą odzwierciedlającą regenerację T1 mięśnia sercowego w każdym punkcie czasowym akwizycji (przed podaniem kontrastu, 1 minuta po podaniu kontrastu, 5 minut po podaniu kontrastu, 15 minut po podaniu kontrastu , 20 minut po kontraście). Zwiad TI zostanie przeprowadzony w wielu punktach czasowych ze względu na dynamiczny charakter wzmocnienia tkanek po podaniu gadolinu.

D. Obraz regeneracji inwersji turboflash (środkowa komora) zapewni alternatywną pojedynczą wartość TI optymalnego zerowania mięśnia sercowego w każdym punkcie czasowym akwizycji (2-4 minuty, 6-9 minut i 16-19 minut po wstrzyknięciu). Obraz regeneracji inwersji turboflash zostanie wykonany w wielu punktach czasowych ze względu na dynamiczny charakter wzmocnienia tkanki po podaniu gadolinu.

E. Segmentowe obrazowanie IR z opóźnieniem dostarczy obrazów całego mięśnia sercowego, które zostaną ocenione pod kątem ogniskowych hiperintensywności sygnału mięśnia sercowego, czy to z powodu zawału, czy zapalenia mięśnia sercowego. Wykorzystana zostanie optymalna wartość TI określona na podstawie (D) powyżej. Jeśli zostaną zidentyfikowane, zmiany zostaną ręcznie obrysowane za pomocą narzędzia do nieregularnego obszaru zainteresowania na konsoli. Rozmiar zawału zostanie następnie obliczony jako całkowity obszar zawału pomnożony przez grubość skrawka i ciężar właściwy (zakładany jako 1,05 g/ml) mięśnia sercowego.

Dokumentacja medyczna dostarczy danych dotyczących zachorowalności lub śmiertelności sercowej.