Doksorubisiinin kardiotoksisuuden magneettiresonanssikuvaus

Doksorubisiini (Adriamycin) on yksi laajimmin käytetyistä kemoterapiaaineista huolimatta sen tunnetusta sydäntoksisuuden aiheuttajista. Doksorubisiini aiheuttaa apoptoottista solukuolemaa, kuten antimyosiinivasta-aineiden otto on osoittanut isotooppilääketieteen tutkimuksissa (1, 2). Myosyyttivaurio on annoksesta riippuvainen ja aiheuttaa vasemman kammion toimintahäiriön, joka voi johtaa kliinisesti merkittävään sydämen vajaatoimintaan, erityisesti potilailla, joilla on rajoitettu sydämen varaus. Arviolta 7 %:lle potilaista kehittyy doksorubisiiniin liittyvä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) kumulatiivisen 550 mg/m2 annoksen jälkeen (3).

Menetelmiä doksorubisiinin aiheuttaman kardiotoksisuuden havaitsemiseksi ja ehkäisemiseksi on tutkittu vuosia. Vasemman kammion toiminnan sarjaarviointi käyttämällä Multigated Acquisition (MUGA) -skannauksia (radionuklidi-angiokardiografia) ehdotettiin yli 20 vuotta sitten yhdeksi menetelmäksi kardiotoksisuuden havaitsemiseksi (4). Kehittyneemmällä ydinkuvauksella (PET) ei ole pystytty osoittamaan varhaisia ​​muutoksia sydäntoksisuuteen (5). On olemassa useita mahdollisia merkkejä varhaisesta kardiotoksisuudesta, kuten toksiset vaikutukset oikeaan kammioon ja vasemman kammion diastoliseen (vs. systolinen) toiminto, jota MUGA ei optimaalisesti sovellu osoittamaan. Jo aikaisemmin solukuoleman kuvantava ilmentymä saattoi tarjota ensimmäisen vihjeen uhkaavasta kardiotoksisuudesta (1, 2, 6). Sydämen MR (CMR) pystyy käsittelemään kaikkia näitä doksorubisiinin toksisuuden puolia. Kaksikammiotoimintaa voidaan arvioida elokuvakuvista, ja CMR on vakiintunut erittäin luotettava menetelmä sydämen toiminnan arviointiin. Vielä suurempi potentiaalinen kiinnostavuus on, että soluvauriot ja -kuolema voidaan osoittaa käyttämällä gadoliinin tehostumista sekä sydäninfarktin (fokusaalinen vahvistuminen) että sydänlihastulehduksen (sekä fokaalinen että diffuusi tehostuminen) (7,8). Doksorubisiinin toksisuus voi itse asiassa samat patofysiologiset ominaisuudet kuin sydänlihastulehdus (9). Hypoteesimme on, että CMR pystyy osoittamaan sekä toiminnallisia että soluvaikutuksia (infarkti, mikroinfarkti tai sydänlihastulehdustyyppinen) doksorubisiinin toksisuuden vaikutuksia doksorubisiinihoidon aikana ja sen päätteeksi määritettynä. Erityisesti oletamme, että sydänlihaskudoksessa on suurempi signaalin nousu (T1:n lasku varjoaineen annon jälkeen) kemoterapian jälkeen verrattuna ennen kemoterapiaa.

Menetelmät 1. Potilaiden valinta: Kymmenen potilasta, jotka on valittu saamaan doksorubisiinia rintasyövän hoitoon, rekrytoidaan Sylvester Cancer Centerin ja Jackson Memorial Hospitalin onkologiapalveluista. Tässä pilottitutkimuksessa valitaan potilaat, joilla on lisääntynyt sydäntoksisuuden kehittymisen todennäköisyys johtuen sydämen toiminnan raja-arvosta lähtötilanteessa, iäkkäästä iästä tai suuresta kumulatiivisesta doksorubisiiniannoksesta. Potilaat, jotka saavat sädehoitoa vasempaan rintakehään kemoterapian aikana (eli vasen rintasyöpä), suljetaan pois säteilyn mahdollisten kardiotoksisten vaikutusten eliminoimiseksi. CMR-tutkimukset suoritetaan potilaalle maksutta tämän tutkimuksen sponsorin tukemana. CMR-kuvaukseen sovelletaan IRB-hyväksyntää, tietoista suostumusta ja HIPAA-määräyksiä. Kontrastitehostettu CMR saadaan kolmessa ajankohdassa:

1. Ennen ensimmäistä doksorubisiinin annosta (kuvan ominaisuudet toimivat kontrolliarvoina osoittamaan myöhempiä muutoksia).
2. Ensimmäisen doksorubisiinijakson jälkeen.
3. Hoidon päätyttyä tyypillisesti 4-6 sykliä; kumulatiivinen annos 360-600 mg/m2 doksorubisiinia.

MR-kuvauksen vasta-aiheiden tavanomaisen seulonnan lisäksi potilaista arvioidaan arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) 30 päivän sisällä ennen jokaista MR-kuvausta. Tällä vältetään harvinainen mutta mahdollinen nefrogeenisen systeemisen fibroosin komplikaatio potilailla, joilla on vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat gadolinium-MR-kontrastia (10). GFR lasketaan seerumin kreatiniinista, potilaan iästä, sukupuolesta ja rodusta käyttämällä MDRD GFR -laskuria (Stephen Z. Fadem, M.D.) osoitteessa:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Potilaille ei tehdä varjoaineella tehostettua MR:ää, ellei laskettu GFR ole yhtä suuri tai suurempi kuin 60 ml/min/1,73 m2

2. Kuvantaminen: CMR suoritetaan Siemens 1.5T Sonatalla, joka sijaitsee Miamin yliopiston ambulatorisessa diagnostisessa kuvantamiskeskuksessa. Kukin skannaus kestää noin 60 minuuttia. Käytetään kolmea kuvaustasoa (lyhytakseliset [SA]-sarjat kammioiden läpi ja yksittäiset 4-kammioiset [4CV] ja 2-kammioiset [2CV]-näkymät). Sarjat koostuvat seuraavista:

A. Prekontrastikuvaus:

1. T1-painotettu (SA-sarja)
2. TI scout (single mid-ventricular SA) [TI scout -sekvenssi saa kuvat useilla inversiokerroilla (TI) yhden viipaleen tasolla]
3. TrueFISP-elokuvagradienttikaikukuvaus (SA-sarja, 2CV, 4CV)

B. Varjoainekuvaus: 0,1 mmol/kg suonensisäisen OptiMARK-annoksen jälkeen

1. 1 minuutti injektion jälkeen: TI scout (single mid-ventrikular SA)
2. 2-4 minuuttia injektion jälkeen: Turboflash-inversion palautuminen (yksi keskikammio SA) sarja-TI-arvoilla sydänlihaksen nollausajan määrittämiseksi
3. 5 minuuttia injektion jälkeen: TI scout (single mid-ventrikular SA)
4. 6-9 minuuttia injektion jälkeen: Turboflash-inversion palautuminen (yksi keskikammio SA) sarja-TI-arvoilla sydänlihaksen nollausajan määrittämiseksi
5. 10-14 minuuttia injektion jälkeen: Segmentoitu IR viivästetty kuvantaminen käyttämällä sydänlihaksen signaalin nollauksen TI:tä (SA-sarja, 2CV, 4CV)
6. 15 minuuttia injektion jälkeen: TI scout (single mid-ventrikular SA)
7. 16-19 minuuttia injektion jälkeen: Turboflash-inversion palautuminen (yksi kammio keskikammio SA) sarja-TI-arvoilla sydänlihaksen nollausajan määrittämiseksi
8. 20 minuuttia injektion jälkeen: TI scout (yksi kammio keskikammio SA)
9. 21 minuuttia injektion jälkeen: T1-painotettu (SA-sarja)

3. Analyysi: A, B, C ja D alla lueteltujen erillisten muuttujien mitattujen arvojen erojen arvioimiseen käytetään ANOVAa. Tiedot analysoidaan kaikista kolmesta kuvantamisistunnosta yhdessä ANOVAa käyttäen ja jokaisesta istuntoparista (esihoito vs. ensimmäinen doksorubisiinisykli, ensimmäinen doksorubisiinisykli vs. suurin kumulatiivinen annos ja esikäsittely vs. suurin kumulatiivinen annos) käyttäen parillista t -testi (tai Wilcoxonin signed-rank testi, jos varianssit ovat eriarvoisia). MR-kuvasarjat analysoidaan satunnaisessa järjestyksessä.

V. TrueFISP-elokuva: analyysi hyödyntää Siemens-järjestelmän ARGUS-ohjelmistopakettia. Endiastoliset ja loppusystoliset endokardiaaliset ääriviivat luodaan puoliautomaattisella tekniikalla, jossa alkuperäistä manuaalista ääriviivaa seuraa automaattinen ääriviivojen luominen, joita muokataan sitten manuaalisesti ennen lopullisten laskelmien suorittamista.

1. Ejektiofraktio (kaksikammio) ja kammioiden tilavuudet (loppusystole ja loppudiastoli).
2. Diastolinen vasemman kammion toiminta I. 1/3 huipputäyttönopeus (PFR) II. 1/3 täyttöfraktiota (1/3 FF)
3. Seinän liike: AHA 17 segmentin mallia hyödynnetään (6 segmenttiä tyvi-, keskikammio- ja lähes apikaalisella tasolla ja yksi apikaalinen segmentti). Kullekin segmentille määritetään viiden pisteen asteikko (normaali, lievästi hypokineettinen, vakavasti hypokineettinen, akineettinen, dyskineettinen). Summaiset arvot antavat yhden supistumismitan jokaiselle kuvantamistutkimukselle.

B. T1-painotettu

Mielenkiintoalueen signaalin intensiteetti sydänlihaksessa mitataan vasemman kammion vapaasta seinämästä, kammioiden väliseinästä ja luurankolihaksesta sekä pre- että post-kontrast-painotteisessa T1-kuvauksessa. Laskemme muuttujan, joka edustaa "prosenttiparannusta" kullekin sijainnille seuraavasti:

% parannus = signaalin intensiteetti (postcontrast) - signaalin intensiteetti (precontrast) signaalin intensiteetti (precontrast)

C. TI scout -kuvasarjat tarjoavat yksittäisen TI-arvon optimaaliselle sydänlihaksen nollaukselle sekä eksponentiaalisen käyrän, joka heijastaa sydänlihaksen T1 palautumista kullakin hankintahetkellä (esikontrasti, 1 minuutti varjoaineen jälkeinen, 5 minuuttia varjoaineen jälkeinen, 15 minuuttia varjoaineen jälkeen , 20 minuuttia kontrastin jälkeen). TI-selvitys suoritetaan useissa aikapisteissä johtuen kudosten vahvistumisen dynaamisesta luonteesta gadoliniumin annon jälkeen.

D. Turboflash-inversion palautumiskuva (keskikammio) tarjoaa vaihtoehtoisen yksittäisen TI-arvon optimaaliselle sydänlihaksen nollaukselle jokaisella hankintahetkellä (2-4 minuuttia, 6-9 minuuttia ja 16-19 minuuttia injektion jälkeen). Turboflash-inversion palautumiskuva suoritetaan useissa aikapisteissä johtuen kudoksen parantumisesta gadoliniumin annon jälkeen.

E. Segmentoitu IR-viivästetty kuvantaminen tuottaa kuvia koko sydänlihaksesta, joka arvioidaan fokaalisen sydänlihaksen signaalin hyperintensiteettien suhteen joko infarktista tai sydänlihastulehduksesta. Käytetään optimaalista TI-arvoa, joka on määritetty yllä olevasta (D):stä. Jos leesiot tunnistetaan, ne muotoillaan manuaalisesti käyttämällä konsolin epäsäännöllisen kiinnostavan alueen työkalua. Infarktin koko lasketaan sitten infarktin kokonaispinta-alana kerrottuna leikkauspaksuudella ja sydänlihaksen ominaispainolla (oletetaan olevan 1,05 g/ml).

Lääketieteet sisältävät tiedot sydänsairaus- tai -kuolleisuudesta.