De Magnetic Resonance Imaging-evaluatie van doxorubicine-cardiotoxiciteit

Doxorubicine (adriamycine) is een van de meest gebruikte middelen voor chemotherapie, ondanks de bekende oorzaak van cardiale toxiciteit. Doxorubicine veroorzaakt apoptotische celdood, zoals blijkt uit de opname van antimyosine-antilichamen in onderzoeken naar nucleaire geneeskunde (1,2). Beschadiging van myocyten is dosisgerelateerd en veroorzaakt linkerventrikeldisfunctie die kan leiden tot klinisch significant hartfalen, vooral bij patiënten met een beperkte cardiale reserve. Naar schatting 7% van de patiënten ontwikkelt doxorubicine-gerelateerd congestief hartfalen (CHF) na een cumulatieve dosis van 550 mg/m2 (3).

Methoden om doxorubicine-geïnduceerde cardiotoxiciteit op te sporen en te voorkomen worden al jaren onderzocht. Seriële evaluatie van de linkerventrikelfunctie met behulp van Multigated Acquisition (MUGA)-scans (radionuclide-angiocardiografie) werd meer dan 20 jaar geleden voorgesteld als een methode voor het detecteren van cardiotoxiciteit (4). Meer geavanceerde nucleaire beeldvorming (PET) is niet in staat geweest om vroege veranderingen van cardiotoxiciteit aan te tonen (5). Er zijn een aantal mogelijke indicatoren van vroege cardiotoxiciteit, zoals toxische effecten op de rechterventrikel en op de diastolische linkerventrikel (vs. systolische) functie waarvoor MUGA niet optimaal geschikt is om aan te tonen. Zelfs eerder zou een beeldvormende manifestatie van celdood de eerste aanwijzing kunnen zijn voor dreigende cardiotoxiciteit (1,2,6). Cardiale MR (CMR) heeft het potentieel om al deze facetten van doxorubicinetoxiciteit aan te pakken. De biventriculaire functie kan worden beoordeeld aan de hand van filmbeelden en CMR is een gevestigde waarde als een zeer betrouwbare methode voor de beoordeling van de cardiale functie. Van nog groter potentieel belang kan celbeschadiging en celdood worden aangetoond met behulp van gadoliniumverbetering, zowel voor myocardinfarct (focale versterking) als myocarditis (zowel focale als diffuse versterking) (7,8). Doxorubicine-toxiciteit kan in feite pathofysiologische kenmerken delen met myocarditis (9). Het is onze hypothese dat CMR in staat zal zijn om zowel functionele als cellulaire (infarct, micro-infarct of myocarditis-type) effecten van doxorubicinetoxiciteit aan te tonen, zoals bepaald tijdens en aan het einde van de doxorubicinetherapie. Concreet veronderstellen we dat myocardweefsel een grotere toename van het signaal zal vertonen (afname van T1 na contrasttoediening) na chemotherapie in vergelijking met vóór chemotherapie.

Methoden 1. Patiëntselectie: Tien patiënten die zijn geselecteerd om doxorubicine te krijgen voor de behandeling van borstkanker, zullen worden geworven bij de oncologiediensten van het Sylvester Cancer Center en het Jackson Memorial Hospital. Deze pilootstudie zal patiënten selecteren die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van cardiotoxiciteit, als gevolg van borderline hartfunctie bij aanvang, gevorderde leeftijd of de verwachting van een hoge cumulatieve dosis toegediend doxorubicine. Patiënten die tijdens chemotherapie bestralingstherapie op de linkerborst krijgen (d.w.z. linkerborstkanker) zullen worden uitgesloten om mogelijke cardiotoxische effecten van bestraling uit te sluiten. CMR-onderzoeken worden kosteloos uitgevoerd voor de patiënt, ondersteund door de sponsor van dit onderzoek. CMR-beeldvorming is onderworpen aan IRB-goedkeuring, geïnformeerde toestemming en HIPAA-voorschriften. Contrastversterkte CMR wordt verkregen op drie tijdstippen:

1. Voorafgaand aan de eerste dosis doxorubicine (beeldkenmerken zullen dienen als controlewaarden om latere veranderingen aan te geven).
2. Na de eerste cyclus doxorubicine.
3. Aan het einde van de therapie, doorgaans 4-6 cycli; cumulatieve dosis van 360 tot 600 mg/m2 doxorubicine.

Naast standaardscreening op contra-indicaties voor MR-beeldvorming, zullen patiënten binnen 30 dagen voorafgaand aan elke MR-scan worden beoordeeld op geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Dit is om de zeldzame maar potentiële complicatie van nefrogene systemische fibrose te voorkomen bij patiënten met ernstig of eindstadium nierfalen die gadolinium MR-contrast krijgen (10). GFR wordt berekend op basis van serumcreatinine, leeftijd, geslacht en ras van de patiënt, met behulp van de MDRD GFR Calculator (Stephen Z. Fadem, M.D.) op:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Patiënten ondergaan geen MRI met contrastversterking tenzij de berekende GFR gelijk is aan of groter is dan 60 ml/min/1,73 m2

2. Beeldvorming: CMR wordt uitgevoerd op de Siemens 1.5T Sonata die zich bevindt in het Outpatient Diagnostic Imaging Center van de Universiteit van Miami. Naar verwachting zal elke scan ongeveer 60 minuten in beslag nemen. Drie beeldvormende vlakken (korte as [SA] series door de ventrikels, en individuele 4 kamer [4CV] en 2 kamer [2CV] beelden) zullen worden gebruikt. Sequenties zullen bestaan ​​uit:

A. Precontrastbeeldvorming:

1. T1-gewogen (SA-serie)
2. TI-scout (enkele mid-ventriculaire SA) [De TI-scoutreeks verkrijgt beelden met meerdere inversietijden (TI) op een enkel slice-niveau]
3. TrueFISP cine gradient echo imaging (SA-serie, 2CV, 4CV)

B. Postcontrastbeeldvorming: na 0,1 mmol/kg OptiMARK intraveneus

1. 1 minuut na injectie: TI-scout (enkele middenventriculaire SA)
2. 2-4 minuten na injectie: herstel van turboflash-inversie (enkele middenventriculaire SA) bij seriële TI-waarden om het tijdstip van nulling van het myocard te bepalen
3. 5 minuten na injectie: TI-scout (enkele middenventriculaire SA)
4. 6-9 minuten na injectie: herstel van turboflash-inversie (enkele mid-ventriculaire SA) bij seriële TI-waarden om het tijdstip van nulling van het myocard te bepalen
5. 10-14 minuten na injectie: Gesegmenteerde IR-vertraagde beeldvorming met behulp van TI van myocardiale signaalnulling (SA-serie, 2CV, 4CV)
6. 15 minuten na injectie: TI-scout (enkele middenventriculaire SA)
7. 16-19 minuten na injectie: herstel van turboflash-inversie (enkele mid-ventriculaire SA) bij seriële TI-waarden om de tijd van myocardiale nulling te bepalen
8. 20 minuten na injectie: TI-scout (enkele middenventriculaire SA)
9. 21 minuten na injectie: T1-gewogen (SA-serie)

3. Analyse: ANOVA zal worden gebruikt om te beoordelen op verschillen in gemeten waarden van de discrete variabelen vermeld in A, B, C en D hieronder. Gegevens zullen worden geanalyseerd voor alle drie beeldvormingssessies samen met behulp van ANOVA, en voor elk paar sessies (voorbehandeling versus eerste cyclus van doxorubicine, eerste cyclus van doxorubicine versus maximale cumulatieve dosis en voorbehandeling versus maximale cumulatieve dosis) met behulp van de gepaarde t -test (of Wilcoxon-rangtest als varianties ongelijk zijn). De MR-beeldsets worden in willekeurige volgorde geanalyseerd.

A. TrueFISP cine: analyse maakt gebruik van het ARGUS-softwarepakket op het Siemens-systeem. Eind-diastolische en eind-systolische endocardiale contouren zullen worden gegenereerd met behulp van een semi-automatische techniek waarbij initiële handmatige contouren worden gevolgd door geautomatiseerde contouren genereren, die vervolgens handmatig worden bewerkt voordat definitieve berekeningen worden uitgevoerd.

1. Ejectiefractie (biventriculair) en ventriculaire volumes (eindsystole en einddiastole).
2. Diastolische linkerventrikelfunctie I. 1/3 piekvulsnelheid (PFR) II. 1/3 vulfractie (1/3 FF)
3. Wandbeweging: het AHA-model met 17 segmenten zal worden gebruikt (6 segmenten elk op basaal, midventriculair en bijna apicaal niveau, en een enkel apicaal segment). Aan elk segment wordt een vijfpuntsschaal toegewezen (normaal, licht hypokinetisch, ernstig hypokinetisch, akinetisch, dyskinetisch). Opgetelde waarden leveren een enkele maatstaf voor contractiliteit op voor elk beeldvormend onderzoek.

B. T1-gewogen

Signaalintensiteit van het interessegebied in het myocardium zal worden gemeten in de vrije wand van het midden van de linkerventrikel, het midden-interventriculaire septum en de skeletspier voor zowel precontrast als postcontrast T1-gewogen beeldvorming. We zullen als volgt een variabele berekenen die "procentuele verbetering" vertegenwoordigt voor elke locatie:

% verbetering = signaalintensiteit (postcontrast) - signaalintensiteit (precontrast) signaalintensiteit (precontrast)

C. De TI-scout-beeldsets bieden een enkele TI-waarde van optimale myocardiale nulling, evenals een exponentiële curve om het T1-herstel van myocardium op elk tijdstip van acquisitie weer te geven (precontrast, 1 minuut postcontrast, 5 minuten postcontrast, 15 minuten postcontrast , 20 minuten na contrast). De TI-scout zal op meerdere tijdstippen worden uitgevoerd vanwege de dynamische aard van weefselverbetering na toediening van gadolinium.

D. Het herstelbeeld van turboflash-inversie (middenventriculair) levert een alternatieve enkelvoudige TI-waarde van optimale myocardiale nulling op elk tijdstip van acquisitie (2-4 minuten, 6-9 minuten en 16-19 minuten na injectie). Het turboflash-inversieherstelbeeld zal op meerdere tijdstippen worden uitgevoerd vanwege de dynamische aard van weefselverbetering na toediening van gadolinium.

E. Gesegmenteerde IR-vertraagde beeldvorming levert beelden op van het gehele myocardium die zullen worden beoordeeld op focale myocardiale signaalhyperintensiteiten, hetzij als gevolg van een infarct of myocarditis. De optimale TI-waarde bepaald uit (D) hierboven zal worden gebruikt. Indien geïdentificeerd, worden de laesies handmatig omlijnd met behulp van de tool voor onregelmatig interessegebied op de console. De grootte van het infarct wordt dan berekend als het totale infarctgebied vermenigvuldigd met de coupedikte en het soortelijk gewicht (aangenomen 1,05 g/ml) van het myocardium.

Medische dossiers zullen gegevens bevatten over cardiale morbiditeit of mortaliteit.