Avaliação por Ressonância Magnética da Cardiotoxicidade da Doxorrubicina

A doxorrubicina (Adriamicina) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizados, apesar de sua conhecida causa de toxicidade cardíaca. A doxorrubicina causa morte celular apoptótica, conforme demonstrado com a captação de anticorpos antimiosina em estudos de medicina nuclear (1,2). O dano aos miócitos está relacionado à dose e produz disfunção ventricular esquerda que pode levar a insuficiência cardíaca clinicamente significativa, especialmente em pacientes com reserva cardíaca limitada. Estima-se que 7% dos pacientes desenvolvam insuficiência cardíaca congestiva (CHF) relacionada à doxorrubicina após uma dose cumulativa de 550 mg/m2 (3).

Os métodos para detectar e prevenir a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina têm sido investigados há anos. A avaliação seriada da função ventricular esquerda usando varreduras de aquisição múltipla (MUGA) (angiocardiografia radionuclídica) foi proposta há mais de 20 anos como um método para detectar cardiotoxicidade (4). Imagens nucleares (PET) mais sofisticadas não foram capazes de demonstrar alterações precoces de cardiotoxicidade (5). Existem vários indicadores potenciais de cardiotoxicidade precoce, como efeitos tóxicos no ventrículo direito e na diastólica do ventrículo esquerdo (vs. sistólica) que o MUGA não é adequado para demonstrar. Mesmo antes, uma manifestação de imagem de morte celular poderia fornecer a primeira pista para cardiotoxicidade iminente (1,2,6). A RM cardíaca (CMR) tem o potencial de abordar todas essas facetas da toxicidade da doxorrubicina. A função biventricular pode ser avaliada a partir de imagens de cine, e a RMC está bem estabelecida como um método altamente confiável para avaliação funcional cardíaca. De interesse potencial ainda maior, a lesão celular e a morte podem ser demonstradas usando o realce do gadolínio, tanto para infarto do miocárdio (realce focal) quanto para miocardite (realce focal e difuso) (7,8). A toxicidade da doxorrubicina pode, de fato, compartilhar características fisiopatológicas com a miocardite (9). É nossa hipótese que a RMC será capaz de mostrar os efeitos funcionais e celulares (infarto, microinfarto ou do tipo miocardite) da toxicidade da doxorrubicina conforme determinado durante e na conclusão da terapia com doxorrubicina. Especificamente, levantamos a hipótese de que o tecido miocárdico demonstrará um aumento maior no sinal (diminuição de T1 após a administração de contraste) após a quimioterapia em comparação com antes da quimioterapia.

Métodos 1. Seleção de pacientes: Dez pacientes selecionados para receber doxorrubicina para tratamento de câncer de mama serão recrutados nos Serviços de Oncologia do Sylvester Cancer Center e do Jackson Memorial Hospital. Este estudo piloto selecionará pacientes com maior probabilidade de desenvolver cardiotoxicidade, devido à função cardíaca limítrofe no início do estudo, idade avançada ou antecipação de uma alta dose cumulativa de doxorrubicina administrada. Os pacientes que receberão radioterapia no tórax esquerdo durante a quimioterapia (ou seja, câncer de mama esquerda) serão excluídos para eliminar possíveis efeitos cardiotóxicos da radiação. Os estudos de CMR serão realizados sem custo para o paciente, apoiados pelo patrocinador deste estudo. A imagem de CMR estará sujeita à aprovação do IRB, consentimento informado e regulamentos da HIPAA. A CMR com contraste será obtida em três momentos:

1. Antes da primeira dose de doxorrubicina (as características da imagem servirão como valores de controle para indicar alterações posteriores).
2. Após o primeiro ciclo de doxorrubicina.
3. Na conclusão da terapia, normalmente 4-6 ciclos; dose cumulativa de 360 ​​a 600 mg/m2 de doxorrubicina.

Além da triagem padrão para contraindicações para imagens de RM, os pacientes serão avaliados quanto à taxa de filtração glomerular (GFR) estimada dentro de 30 dias antes de cada exame de RM. Isso é para evitar a complicação rara, mas potencial, da Fibrose Sistêmica Nefrogênica em pacientes com insuficiência renal grave ou em estágio terminal que recebem contraste de RM com gadolínio (10). A TFG será calculada a partir da creatinina sérica, idade, sexo e raça do paciente, usando a Calculadora MDRD GFR (Stephen Z. Fadem, M.D.) em:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Os pacientes não serão submetidos a RM com contraste, a menos que a TFG calculada seja igual ou superior a 60 mL/min/1,73 m2

2. Imagem: A RMC será realizada no Siemens 1.5T Sonata localizado no Centro de Diagnóstico por Imagem de Ambulatório da Universidade de Miami. Prevê-se que cada varredura levará aproximadamente 60 minutos. Três planos de imagem (série de eixo curto [SA] através dos ventrículos e visualizações individuais de 4 câmaras [4CV] e 2 câmaras [2CV]) serão utilizados. As sequências serão compostas por:

A. Imagem pré-contraste:

1. ponderada em T1 (série SA)
2. TI scout (Single mid-ventricular SA) [A sequência TI scout obtém imagens em múltiplos tempos de inversão (TI) em um único nível de corte]
3. Imagem TrueFISP cine gradiente eco (série SA, 2CV, 4CV)

B. Imagem pós-contraste: após 0,1 mmol/kg de OptiMARK intravenoso

1. 1 minuto pós-injeção: TI scout (single mid-ventricular SA)
2. 2-4 minutos pós-injeção: recuperação de inversão Turboflash (SA medioventricular única) em valores seriados de TI para determinar o tempo de anulação miocárdica
3. 5 minutos após a injeção: TI scout (SA médio ventricular único)
4. 6-9 minutos pós-injeção: recuperação de inversão Turboflash (SA medioventricular única) em valores seriados de TI para determinar o tempo de anulação miocárdica
5. 10-14 minutos pós-injeção: imagem IR segmentada atrasada usando TI de anulação de sinal miocárdico (série SA, 2CV, 4CV)
6. 15 minutos pós-injeção: TI scout (single mid-ventricular SA)
7. 16-19 minutos pós-injeção: Recuperação de inversão Turboflash (SA médio-ventricular única) em valores seriados de TI para determinar o tempo de anulação miocárdica
8. 20 minutos pós-injeção: TI scout (single mid-ventricular SA)
9. 21 minutos após a injeção: ponderada em T1 (série SA)

3. Análise: ANOVA será usada para avaliar as diferenças nos valores medidos das variáveis ​​discretas listadas em A, B, C e D abaixo. Os dados serão analisados ​​para todas as três sessões de imagem juntas usando ANOVA, e para cada par de sessões (pré-tratamento vs. primeiro ciclo de doxorrubicina, primeiro ciclo de doxorrubicina vs. dose cumulativa máxima e pré-tratamento vs. dose cumulativa máxima) usando o t pareado -test (ou teste de posto sinalizado de Wilcoxon se as variâncias forem desiguais). Os conjuntos de imagens de RM serão analisados ​​em ordem aleatória.

A. TrueFISP cine: a análise utilizará o pacote de software ARGUS no sistema Siemens. Os contornos endocárdicos diastólicos e sistólicos finais serão gerados usando uma técnica semiautomática em que o contorno manual inicial é seguido pela geração automática de contornos, que são então editados manualmente antes que os cálculos finais sejam executados.

1. Fração de ejeção (biventricular) e volumes ventriculares (final da sístole e final da diástole).
2. Função diastólica do ventrículo esquerdo I. 1/3 da taxa de pico de enchimento (PFR) II. 1/3 fração de enchimento (1/3 FF)
3. Movimento da parede: O modelo AHA de 17 segmentos será utilizado (6 segmentos cada nos níveis basal, médio-ventricular e quase apical e um único segmento apical). Uma escala de cinco pontos será atribuída a cada segmento (normal, levemente hipocinético, severamente hipocinético, acinético, discinético). Os valores somados produzirão uma única medida de contratilidade para cada estudo de imagem.

B. ponderada em T1

A intensidade do sinal da região de interesse no miocárdio será medida na parede livre do ventrículo esquerdo médio, no septo interventricular médio e no músculo esquelético para imagens ponderadas em T1 pré-contraste e pós-contraste. Calcularemos uma variável representando "melhoria percentual" para cada local da seguinte forma:

% realce = intensidade do sinal (pós-contraste) - intensidade do sinal (pré-contraste) intensidade do sinal (pré-contraste)

C. Os conjuntos de imagens TI scout fornecerão um único valor TI de anulação miocárdica ideal, bem como uma curva exponencial para refletir a recuperação T1 do miocárdio em cada ponto de aquisição (pré-contraste, 1 minuto pós-contraste, 5 minutos pós-contraste, 15 minutos pós-contraste , 20 minutos pós-contraste). O escoteiro TI será realizado em vários pontos de tempo devido à natureza dinâmica do realce do tecido após a administração de gadolínio.

D. A imagem de recuperação de inversão do turboflash (médio-ventricular) fornecerá um valor de TI único alternativo de anulação miocárdica ideal em cada ponto de aquisição (2-4 minutos, 6-9 minutos e 16-19 minutos pós-injeção). A imagem de recuperação de inversão turboflash será realizada em vários pontos de tempo devido à natureza dinâmica do realce do tecido após a administração de gadolínio.

E. A imagem segmentada por IR atrasada fornecerá imagens de todo o miocárdio, que serão avaliadas quanto a hiperintensidades focais de sinal miocárdico, seja devido a infarto ou miocardite. O valor ideal de TI determinado em (D) acima será usado. Se identificadas, as lesões serão contornadas manualmente com o uso da ferramenta de região de interesse irregular no console. O tamanho do infarto será então calculado como a área total do infarto multiplicada pela espessura da seção e a gravidade específica (assumida como 1,05 g/mL) do miocárdio.

Os registros médicos fornecerão dados sobre morbidade ou mortalidade cardíaca.