Magnetic Resonance Imaging Evaluering av Doxorubicin Kardiotoksisitet

Doxorubicin (Adriamycin) er et av de mest brukte kjemoterapimidlene, til tross for dets velkjente årsak til hjertetoksisitet. Doxorubicin forårsaker apoptotisk celledød, som vist med opptak av antimyosinantistoffer i nukleærmedisinske studier (1,2). Myocyttskade er doserelatert, og gir venstre ventrikkeldysfunksjon som kan føre til klinisk signifikant hjertesvikt, spesielt hos pasienter med begrenset hjertereserve. Anslagsvis 7 % av pasientene utvikler doksorubicin-relatert kongestiv hjertesvikt (CHF) etter en kumulativ dose på 550 mg/m2 (3).

Metoder for å oppdage og forhindre doksorubicin-indusert kardiotoksisitet har blitt undersøkt i årevis. Seriell evaluering av venstre ventrikkelfunksjon ved bruk av Multigated Acquisition (MUGA) skanninger (radionuklidangiokardiografi) ble foreslått for over 20 år siden som en metode for å påvise kardiotoksisitet (4). Mer sofistikert kjernefysisk avbildning (PET) har ikke vært i stand til å påvise tidlige endringer av kardiotoksisitet (5). Det er en rekke potensielle indikatorer på tidlig kardiotoksisitet som toksiske effekter på høyre ventrikkel og på venstre ventrikkel diastolisk (vs. systolisk) funksjon som MUGA ikke er optimalt egnet til å demonstrere. Enda tidligere kunne en bildediagnostisk manifestasjon av celledød gi den første ledetråden til forestående kardiotoksisitet (1,2,6). Cardiac MR (CMR) har potensialet til å adressere alle disse fasettene av doksorubicin-toksisitet. Biventrikulær funksjon kan vurderes fra filmbilder, og CMR er veletablert som en svært pålitelig metode for hjertefunksjonsvurdering. Av enda større potensiell interesse kan celleskade og død påvises ved bruk av gadoliniumforsterkning, både for hjerteinfarkt (fokal forsterkning) så vel som myokarditt (både fokal og diffus forsterkning) (7,8). Doxorubicin toksisitet kan faktisk dele patofysiologiske egenskaper med myokarditt (9). Det er vår hypotese at CMR vil kunne vise både funksjonelle og cellulære (infarkt-, mikroinfarkt- eller myokarditt-type) effekter av doksorubicin-toksisitet som bestemt under og ved avslutningen av doksorubicinbehandling. Spesifikt antar vi at myokardvev vil vise en større økning i signal (reduksjon i T1 etter kontrastadministrasjon) etter kjemoterapi sammenlignet med før kjemoterapi.

Metoder 1. Pasientutvelgelse: Ti pasienter valgt ut til å motta doksorubicin for brystkreftbehandling vil bli rekruttert fra Oncology Services ved Sylvester Cancer Center og Jackson Memorial Hospital. Denne pilotstudien vil velge ut pasienter som har økt sannsynlighet for å utvikle kardiotoksisitet, på grunn av borderline hjertefunksjon ved baseline, høy alder eller forventning om en høy kumulativ dose administrert doksorubicin. Pasienter som vil motta strålebehandling mot venstre bryst under kjemoterapi (dvs. venstre brystkreft) vil bli ekskludert for å eliminere mulige kardiotoksiske effekter fra stråling. CMR-studier vil bli utført uten kostnad for pasienten, støttet av sponsoren av denne studien. CMR-avbildning vil være underlagt IRB-godkjenning, informert samtykke og HIPAA-forskrifter. Kontrastforbedret CMR vil bli oppnådd på tre tidspunkter:

1. Før den første dosen av doksorubicin (bildekarakteristikker vil tjene som kontrollverdier for å indikere senere endringer).
2. Etter første syklus med doksorubicin.
3. Ved avslutning av terapi, vanligvis 4-6 sykluser; kumulativ dose på 360 til 600 mg/m2 doksorubicin.

I tillegg til standard screening for kontraindikasjoner for MR-avbildning, vil pasienter bli evaluert for estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) innen 30 dager før hver MR-skanning. Dette er for å unngå den sjeldne, men potensielle komplikasjonen av nefrogen systemisk fibrose hos pasienter med alvorlig eller endelig nyresvikt som får gadolinium MR-kontrast (10). GFR vil bli beregnet fra serumkreatinin, pasientens alder, kjønn og rase, ved å bruke MDRD GFR-kalkulatoren (Stephen Z. Fadem, M.D.) på:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Pasienter vil ikke gjennomgå kontrastforsterket MR med mindre beregnet GFR er lik eller større enn 60 ml/min/1,73 m2

2. Bildebehandling: CMR vil bli utført på Siemens 1.5T Sonata som ligger ved University of Miami Ambulant Diagnostic Imaging Center. Det er forventet at hver skanning vil ta ca. 60 minutter. Tre avbildningsplaner (kortakset [SA]-serie gjennom ventriklene og individuelle 4-kammer [4CV] og 2-kammer [2CV]-visninger) vil bli brukt. Sekvenser vil bestå av:

A. Prekontrastbilde:

1. T1-vektet (SA-serien)
2. TI-speider (enkelt midtventrikulær SA) [TI-speidersekvensen henter bilder ved flere inversjonstider (TI) på et enkelt skivenivå]
3. TrueFISP cine gradient ekkoavbildning (SA-serien, 2CV, 4CV)

B. Postkontrastavbildning: etter 0,1 mmol/kg OptiMARK intravenøst

1. 1 minutt etter injeksjon: TI-speider (single mid-ventricular SA)
2. 2-4 minutter etter injeksjon: Turboflash-inversjonsgjenoppretting (enkelt midventrikulær SA) ved serielle TI-verdier for å bestemme tidspunktet for myokard-nulling
3. 5 minutter etter injeksjon: TI-speider (single mid-ventricular SA)
4. 6-9 minutter etter injeksjon: Turboflash-inversjonsgjenoppretting (enkelt midtventrikulær SA) ved serielle TI-verdier for å bestemme tidspunktet for myokard-nulling
5. 10-14 minutter etter injeksjon: Segmentert IR-forsinket bildebehandling ved bruk av TI av myokardsignalnulling (SA-serien, 2CV, 4CV)
6. 15 minutter etter injeksjon: TI-speider (single mid-ventricular SA)
7. 16-19 minutter etter injeksjon: Turboflash-inversjonsgjenoppretting (enkelt midtventrikulær SA) ved serielle TI-verdier for å bestemme tidspunktet for myokard-nulling
8. 20 minutter etter injeksjon: TI-speider (single mid-ventricular SA)
9. 21 minutter etter injeksjon: T1-vektet (SA-serien)

3. Analyse: ANOVA vil bli brukt til å vurdere forskjeller i målte verdier for de diskrete variablene oppført i A, B, C og D nedenfor. Data vil bli analysert for alle tre avbildningsøktene sammen ved bruk av ANOVA, og for hvert par økter (forbehandling vs. første syklus av doksorubicin, første syklus av doksorubicin vs. maksimal kumulativ dose, og forbehandling vs. maksimal kumulativ dose) ved å bruke den sammenkoblede t. -test (eller Wilcoxon signed-rank test hvis variansene ikke er like). MR-bildesettene vil bli analysert i tilfeldig rekkefølge.

A. TrueFISP cine: analyse vil bruke ARGUS-programvarepakken på Siemens-systemet. End-diastoliske og ende-systoliske endokardielle konturer vil bli generert ved hjelp av en semi-automatisert teknikk der innledende manuell konturering følges av automatisert konturgenerering, som deretter redigeres manuelt før endelige beregninger utføres.

1. Ejeksjonsfraksjon (biventrikulær) og ventrikulær volum (endesystole og endediastole).
2. Diastolisk venstre ventrikkelfunksjon I. 1/3 peak filling rate (PFR) II. 1/3 fyllingsfraksjon (1/3 FF)
3. Veggbevegelse: AHA 17-segmentmodellen vil bli brukt (6 segmenter hver på basal-, midtventrikulær- og nær-apikale nivåer, og et enkelt apikalt segment). En fempunkts skala vil bli tildelt hvert segment (normal, lett hypokinetisk, alvorlig hypokinetisk, akinetisk, dyskinetisk). Summerte verdier vil gi et enkelt mål på kontraktilitet for hver avbildningsstudie.

B. T1-vektet

Region-av-interesse signalintensitet i myokard vil bli målt i midten av venstre ventrikkelfrie vegg, midt-interventrikulær septum og skjelettmuskulatur for både prekontrast og postkontrast T1-vektet avbildning. Vi vil beregne en variabel som representerer "prosent forbedring" for hvert sted som følger:

% forbedring = signalintensitet (postkontrast) - signalintensitet (prekontrast) signalintensitet (prekontrast)

C. TI-speiderbildesettene vil gi en enkelt TI-verdi for optimal myokardiell nulling samt en eksponentiell kurve for å reflektere T1-gjenopprettingen av myokard på hvert tidspunkt for oppsamling (prekontrast, 1 minutt postkontrast, 5 minutter postkontrast, 15 minutter postkontrast , 20 minutter etter kontrast). TI-speideren vil bli utført på flere tidspunkter på grunn av den dynamiske naturen til vevsforbedring etter gadoliniumadministrasjon.

D. Turboflash-inversjonsgjenopprettingsbildet (midt-ventrikulært) vil gi en alternativ enkelt TI-verdi for optimal myokardiell nullstilling ved hvert tidspunkt for oppsamling (2-4 minutter, 6-9 minutter og 16-19 minutter etter injeksjon). Turboflash-inversjonsgjenopprettingsbildet vil bli utført på flere tidspunkter på grunn av den dynamiske naturen til vevsforbedring etter gadoliniumadministrering.

E. Segmentert IR-forsinket bildebehandling vil gi bilder av hele myokardiet som vil bli evaluert for fokale myokardsignalhyperintensiteter, enten det skyldes infarkt eller myokarditt. Den optimale TI-verdien bestemt fra (D) ovenfor vil bli brukt. Hvis identifisert, vil lesjonene bli konturert manuelt ved bruk av det uregelmessige området av interesse på konsollen. Infarktstørrelsen vil da bli beregnet som totalt infarktareal multiplisert med snitttykkelsen og spesifikk vekt (antatt å være 1,05 g/ml) til myokardiet.

Medisinske journaler vil gi data om hjertesykdom eller dødelighet.