p38 mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK) a necitlivost na steroidy u astmatu
p38 Aktivace MAPK jako základ necitlivosti na kortikosteroidy u těžkého astmatu
Tento výzkum si klade za cíl zjistit, jak se zánět u pacientů trpících těžkým astmatem liší od zánětu u nezávažného astmatu a jak může zabránit účinnému působení kortikosteroidů u těžkého astmatu.
Zaměří se zejména na proteinový enzym zvaný p38 mitogenem aktivovaná proteinkináza (zkráceně p38 MAPK), který řídí aktivaci několika důležitých drah v buňce. Chceme zjistit, zda je tento enzym aktivnější v buňkách získaných od pacientů s těžkým astmatem ve srovnání s těmi s lehkým astmatem. Rádi bychom pochopili, jak může tento enzym způsobit, že buňka hůře reaguje na protizánětlivé účinky kortikosteroidů. Chceme také zjistit, zda nějaké specifické inhibitory p38 MAPK mohou zlepšit těžké astma zlepšením účinků kortikosteroidů na tyto buňky.
Předpokládáme, že aktivace intracelulární signální dráhy MAPK je základem zánětlivých procesů těžkého astmatu a vede ke snížení protizánětlivých účinků CS prostřednictvím modifikace histonů.
Přehled studie
Detailní popis
NÁVRH Srovnávací studie k analýze rozdílů v charakteristikách plicních makrofágů a krevních monocytů mezi nezávažnými a těžkými astmatiky.
CÍLE
- Zjistit, zda existují rozdíly, pokud jde o buněčnou expresi a aktivaci mezi plicními makrofágy a krevními monocyty z nezávažného a těžkého astmatu
- Stanovit mechanismy relativní rezistence plicních makrofágů a krevních monocytů vůči účinku kortikosteroidů u těžkého astmatu a zejména se zaměřit na roli p38 MAPK
- Stanovit rozdíly v buňkách hladkého svalstva dýchacích cest mezi nezávažným a těžkým astmatem
VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ
- Klinicky rozdíly v zánětlivých a remodelačních markerech mezi nezávažným a těžkým astmatem
- Rozdíly ve fosforylaci histonů, aktivitě NF-kB a aktivaci a působení glukokortikoidních receptorů v makrofázích a monocytech mezi nezávažným a těžkým astmatem
- Rozdíly v chování buněk hladkého svalstva dýchacích cest kultivovaných z biopsií získaných z nezávažného a těžkého astmatu
Subjekty s těžkým a nezávažným astmatem budou klasifikovány podle kritérií ATS. Podstupují spirometrii s testováním reverzibility, PC20, kožní prick testy, měření vydechovaného oxidu dusnatého a indukovaného sputa. Bude jim odebrána krev na PBMC a podstoupí fibrooptickou bronchoskopii pro získání alveolárních makrofágů a bronchiální biopsie
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, SW3 6NP
- Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18-60 let
- Diagnostika astmatu lékařem
Subjekty s lehkým astmatem:
- mírné až středně těžké astma.
Skupiny budou definovány následovně, podle jejich potřeby léčby (jak je stanoveno v pokynech pro řízení astmatu GINA nebo BTS):
- Mírné: přerušované příznaky a potřeba bronchodilatátoru méně než jednou denně
- středně těžké astma: dobře kontrolované astma s minimálními příznaky při léčbě inhalačními kortikosteroidy nepřesahujícími 2 000 μg ekvivalentu beklometazonu.
Subjekty s těžkým astmatem:
bude mít alespoň 1 hlavní a 2 vedlejší kritéria (jak je uvedeno níže) Hlavní charakteristiky (alespoň jedno z následujících kritérií)
- Léčba kontinuálními nebo téměř kontinuálními (> 50 % roku) perorálními kortikosteroidy
Požadavek na léčbu vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ICS) Nevýznamné charakteristiky (alespoň 2 z následujících)
- Požadavek na každodenní léčbu kontrolními léky kromě IKS, např. LABA, theofylin, antagonista leukotrienů
- Příznaky astmatu vyžadující SABA denně nebo téměř denně
- Přetrvávající obstrukce dýchacích cest (FEV1 < 80 % předpokládané, denní variace PEF > 20 %)
- Jedna nebo více návštěv pohotovostní péče pro astma za rok
- 3 nebo více "výbuchů" steroidů za rok
- Rychlé zhoršení s ≤ 25% snížením perorálního nebo IKS
- V minulosti téměř fatální astma
Kritéria vyloučení:
- Současní kuřáci nebo méně než 3 roky od ukončení kouření (< 5 balení/rok)
- Méně než 4 týdny od exacerbace
- Na steroidy šetřících látkách nebo imunosupresivech, jako je azathioprin, methotrexát a cyklosporin
- Souběžná léčba anti-IgE
- Na protidestičkové nebo antikoagulační léky
- Nízký počet krevních destiček
- Těhotenství nebo kojení
- Intubace pro astma do 6 měsíců od vstupu do této studie (pokud podstupuje bronchoskopii)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Těžké astma
|
Fiberoptická bronchoskopie pro získání alveolárních makrofágů a bronchiální biopsie pro histologii a kultivaci buněk hladkého svalstva dýchacích cest
|
|
Nezávažné astma
|
Fiberoptická bronchoskopie pro získání alveolárních makrofágů a bronchiální biopsie pro histologii a kultivaci buněk hladkého svalstva dýchacích cest
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Rozdíly v aktivitě a následné aktivitě aktivity p38 MAPK v makrofázích nebo PBMC mezi těžkými a nezávažnými astmatiky
Časové okno: 3 roky
|
3 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíly v účinku inhibitoru p38 MAPK v dexamethasonové inhibici uvolňování cytokinů z alveolárních makrofágů a PBMC mezi těžkými a nezávažnými astmatiky
Časové okno: 3 roky
|
Procento suprese uvolňování IL6 inhibitorem p38 MAPK
|
3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
- Vrchní vyšetřovatel: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 08/H0708/29
- CRO1014
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .