Proteína Quinase Ativada por Mitogênio p38 (MAPK) e Insensibilidade a Esteróides na Asma
Ativação do p38 MAPK como base para a insensibilidade aos corticosteróides na asma grave
Esta pesquisa visa descobrir como a inflamação em pacientes que sofrem de asma grave é diferente daquela na asma não grave e como ela pode impedir que os corticosteróides funcionem com eficiência na asma grave.
Ele examinará, em particular, uma enzima proteica chamada proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK para abreviar) que controla a ativação de várias vias importantes na célula. Queremos saber se esta enzima é mais ativa em células obtidas de pacientes com asma grave em comparação com aqueles com asma não grave. Gostaríamos de entender como essa enzima pode fazer com que a célula responda menos bem aos efeitos anti-inflamatórios dos corticosteroides. Também desejamos saber se algum inibidor específico de p38 MAPK pode melhorar a asma grave, melhorando os efeitos dos corticosteróides nessas células.
Nossa hipótese é que a ativação da via de sinalização intracelular da MAPK está por trás dos processos inflamatórios da asma grave e leva à diminuição das ações anti-inflamatórias do CS através da modificação das histonas.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
DESENHO Estudo comparativo para analisar as diferenças nas características dos macrófagos pulmonares e monócitos sanguíneos entre asmáticos não graves e graves.
MIRA
- Determinar se existem diferenças em termos de expressão e ativação celular entre macrófagos pulmonares e monócitos sanguíneos de asma não grave e grave
- Determinar os mecanismos da resistência relativa dos macrófagos pulmonares e dos monócitos sanguíneos ao efeito dos corticosteróides na asma grave e, particularmente, enfocar o papel da p38 MAPK
- Determinar as diferenças nas células musculares lisas das vias aéreas entre asma não grave e grave
MEDIDAS DE RESULTADO
- Clinicamente, as diferenças nos marcadores inflamatórios e de remodelação entre asma não grave e grave
- Diferenças na fosforilação de histonas, atividade de NF-kB e ativação e ações de receptores de glicocorticóides em macrófagos e monócitos entre asma não grave e grave
- Diferenças no comportamento de células musculares lisas das vias aéreas cultivadas a partir de biópsias obtidas de asma não grave e grave
Indivíduos asmáticos graves e não graves serão classificados de acordo com os critérios da ATS. São submetidos a espirometria com teste de reversibilidade, PC20, testes cutâneos por picada, dosagem de óxido nítrico exalado e escarro induzido. Eles terão sangue coletado para PBMCs e serão submetidos a fibrobroncoscopia para obtenção de macrófagos alveolares e biópsias brônquicas
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, SW3 6NP
- Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18-60
- Diagnóstico médico de asma
Sujeitos asmáticos não graves:
- asma leve a moderadamente grave.
Os grupos serão definidos da seguinte forma, de acordo com a necessidade de tratamento (conforme estabelecido nas diretrizes do Asthma Management GINA ou BTS):
- Leve: sintomas intermitentes e necessidade de broncodilatador de alívio menos de uma vez ao dia
- asma moderada: asma bem controlada com sintomas mínimos durante a terapia com corticosteroides inalatórios não excedendo 2.000 μg equivalente a beclometasona.
Indivíduos asmáticos graves:
terá pelo menos 1 critério principal e 2 critérios secundários (conforme abaixo) Características principais (pelo menos um dos seguintes critérios)
- Tratamento com corticosteroides orais contínuos ou quase contínuos (>50% do ano)
Necessidade de tratamento com altas doses de corticosteroides inalatórios (ICS) Características secundárias (pelo menos 2 das seguintes)
- Requisito de tratamento diário com uma medicação controladora além do ICS, por ex. LABA, teofilina, antagonista de leucotrienos
- Sintomas de asma que requerem SABA diariamente ou quase diariamente
- Obstrução persistente das vias aéreas (FEV1 <80% do previsto, variação diurna do PFE >20%)
- Uma ou mais consultas de emergência para asma por ano
- 3 ou mais "explosões" de esteroides por ano
- Deterioração imediata com redução ≤ 25% em oral ou ICS
- Evento de asma quase fatal no passado
Critério de exclusão:
- Fumantes atuais, ou menos de 3 anos desde que pararam de fumar (< 5 maços/anos)
- Menos de 4 semanas de uma exacerbação
- Em uso de agente poupador de esteroides ou imunossupressor, como azatioprina, metotrexato e ciclosporina
- Terapia anti-IgE concomitante
- Em uso de drogas antiplaquetárias ou anticoagulantes
- Baixa contagem de plaquetas
- Gravidez ou amamentação
- Intubação para asma dentro de 6 meses após a entrada neste estudo (se submetido a broncoscopia)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Asma grave
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Fibrobroncoscopia para obtenção de macrófagos alveolares e biópsias brônquicas para histologia e cultura de células musculares lisas das vias aéreas
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Asma não grave
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Fibrobroncoscopia para obtenção de macrófagos alveolares e biópsias brônquicas para histologia e cultura de células musculares lisas das vias aéreas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Diferenças na atividade e atividade a jusante da atividade p38 MAPK em macrófagos ou PBMCs entre aqueles de asmáticos graves e não graves
Prazo: 3 anos
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3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferenças no efeito do inibidor de p38 MAPK na inibição de dexametasona da liberação de citocinas de macrófagos alveolares e PBMCs entre asmáticos graves e não graves
Prazo: 3 anos
|
Porcentagem de supressão da liberação de IL6 pelo inibidor de p38 MAPK
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
- Investigador principal: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 08/H0708/29
- CRO1014
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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