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p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Steroidunempfindlichkeit bei Asthma

8. Oktober 2019 aktualisiert von: Fan Chung, Imperial College London

p38-MAPK-Aktivierung als Grundlage für Kortikosteroid-Unempfindlichkeit bei schwerem Asthma

Diese Forschung zielt darauf ab, herauszufinden, wie sich die Entzündung bei Patienten mit schwerem Asthma von der bei nicht schwerem Asthma unterscheidet und wie dies möglicherweise dazu führt, dass Kortikosteroide bei schwerem Asthma nicht wirksam wirken.

Es wird sich insbesondere mit einem Proteinenzym namens p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (kurz p38 MAPK) befassen, das die Aktivierung mehrerer wichtiger Signalwege in der Zelle steuert. Wir möchten herausfinden, ob dieses Enzym in Zellen von Patienten mit schwerem Asthma aktiver ist als in solchen mit nicht schwerem Asthma. Wir möchten verstehen, wie dieses Enzym dazu führen kann, dass die Zelle weniger gut auf die entzündungshemmende Wirkung von Kortikosteroiden anspricht. Wir möchten auch herausfinden, ob bestimmte Inhibitoren von p38 MAPK schweres Asthma verbessern können, indem sie die Wirkung von Kortikosteroiden auf diese Zellen verbessern.

Wir vermuten, dass die Aktivierung des intrazellulären MAPK-Signalwegs den entzündlichen Prozessen von schwerem Asthma zugrunde liegt und durch Histonmodifikation zu einer Verringerung der entzündungshemmenden Wirkung von CS führt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

DESIGN Vergleichsstudie zur Analyse der Unterschiede in den Eigenschaften von Lungenmakrophagen und Blutmonozyten zwischen Patienten mit leichtem und schwerem Asthma.

ZIELE

  1. Um zu bestimmen, ob es Unterschiede in Bezug auf die Zellexpression und -aktivierung zwischen Lungenmakrophagen und Blutmonozyten von nicht schwerem und schwerem Asthma gibt
  2. Um die Mechanismen der relativen Resistenz von Lungenmakrophagen und Blutmonozyten gegen die Wirkung von Kortikosteroiden bei schwerem Asthma zu bestimmen und sich insbesondere auf die Rolle von p38 MAPK zu konzentrieren
  3. Um die Unterschiede in den glatten Muskelzellen der Atemwege zwischen nicht schwerem und schwerem Asthma zu bestimmen

ZIELPARAMETER

  1. Klinisch die Unterschiede bei Entzündungs- und Umbaumarkern zwischen nicht schwerem und schwerem Asthma
  2. Unterschiede in der Histon-Phosphorylierung, NF-kB-Aktivität und Glucocorticoid-Rezeptor-Aktivierung und Wirkungen in Makrophagen und Monozyten zwischen nicht schwerem und schwerem Asthma
  3. Unterschiede im Verhalten von glatten Atemwegsmuskelzellen, die aus Biopsien von nicht schwerem und schwerem Asthma kultiviert wurden

Patienten mit schwerem und nicht schwerem Asthma werden gemäß den ATS-Kriterien klassifiziert. Sie werden einer Spirometrie mit Reversibilitätstest, PC20, Haut-Prick-Tests, Messungen von ausgeatmetem Stickoxid und induziertem Sputum unterzogen. Ihnen wird Blut für PBMCs abgenommen und sie werden einer faseroptischen Bronchoskopie unterzogen, um Alveolarmakrophagen und Bronchialbiopsien zu erhalten

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

12

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, SW3 6NP
        • Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 60 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Asthmatiker werden aus Asthmakliniken des Royal Brompton Hospital und aus Kliniken der Grundversorgung rekrutiert.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-60
  • Ärztliche Diagnose von Asthma

Patienten mit nicht schwerem Asthma:

  • leichtes bis mittelschweres Asthma.

  • Die Gruppen werden entsprechend ihrem Behandlungsbedarf (wie in den Asthma Management GINA- oder BTS-Richtlinien festgelegt) wie folgt definiert:

    1. Leicht: intermittierende Symptome und Notwendigkeit eines Bronchodilatators zur Linderung weniger als einmal täglich
    2. mäßiges Asthma: Gut kontrolliertes Asthma mit minimalen Symptomen während einer inhalativen Kortikosteroidtherapie, die 2.000 μg Beclomethason-Äquivalent nicht übersteigt.

Patienten mit schwerem Asthma:

  • muss mindestens 1 Haupt- und 2 Nebenkriterien (wie unten) haben Hauptmerkmale (mindestens eines der folgenden Kriterien)

    • Behandlung mit kontinuierlichen oder nahezu kontinuierlichen (> 50 % des Jahres) oralen Kortikosteroiden

    • Notwendigkeit einer Behandlung mit hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) Geringfügige Merkmale (mindestens 2 der folgenden)

      1. Erfordernis der täglichen Behandlung mit einem Kontrollmedikament zusätzlich zu ICS, z. LABA, Theophyllin, Leukotrien-Antagonist
      2. Asthmasymptome, die SABA täglich oder fast täglich erfordern
      3. Anhaltende Obstruktion der Atemwege (FEV1 < 80 % vorhergesagt, tägliche PEF-Variation > 20 %)
      4. Ein oder mehrere Notfallbesuche wegen Asthma pro Jahr
      5. 3 oder mehr Steroid-"Ausbrüche" pro Jahr
      6. Sofortige Verschlechterung mit ≤ 25 % Reduktion der oralen oder ICS
      7. Nahezu tödliches Asthmaereignis in der Vergangenheit

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle Raucher oder weniger als 3 Jahre seit dem Rauchstopp (< 5 Packungen/Jahre)
  • Weniger als 4 Wochen nach einer Exazerbation
  • Auf Steroid-sparenden Mitteln oder Immunsuppressiva wie Azathioprin, Methotrexat und Ciclosporin
  • Begleitende Anti-IgE-Therapie
  • Über Thrombozytenaggregationshemmer oder gerinnungshemmende Medikamente
  • Niedrige Thrombozytenzahl
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Intubation wegen Asthma innerhalb von 6 Monaten nach Eintritt in diese Studie (bei Durchführung einer Bronchoskopie)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Schweres Asthma
Sonstiges: Fiberoptische Bronchoskopie; Bluttest
Fiberoptische Bronchoskopie zur Gewinnung von Alveolarmakrophagen und Bronchialbiopsien zur Histologie und Kultur glatter Atemwegsmuskelzellen
Nicht schweres Asthma
Sonstiges: Fiberoptische Bronchoskopie; Bluttest
Fiberoptische Bronchoskopie zur Gewinnung von Alveolarmakrophagen und Bronchialbiopsien zur Histologie und Kultur glatter Atemwegsmuskelzellen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Unterschiede in der Aktivität und Downstream-Aktivität der p38-MAPK-Aktivität in Makrophagen oder PBMCs zwischen denen von schweren und nicht schweren Asthmatikern
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschiede in der Wirkung des p38-MAPK-Inhibitors bei der Dexamethason-Hemmung der Zytokinfreisetzung aus alveolären Makrophagen und PBMCs zwischen schweren und nicht schweren Asthmatikern
Zeitfenster: 3 Jahre
Prozentsatz der Unterdrückung der IL6-Freisetzung durch den p38-MAPK-Inhibitor
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Mitarbeiter

Medical Research Council
Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
  • Hauptermittler: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

1. Mai 2008

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2011

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Mai 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Mai 2008

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

13. Mai 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

15. Oktober 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 08/H0708/29
  • CRO1014

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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