p38 Proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e insensibilità agli steroidi nell'asma
p38 Attivazione MAPK come base per l'insensibilità ai corticosteroidi nell'asma grave
Questa ricerca mira a scoprire in che modo l'infiammazione nei pazienti affetti da asma grave è diversa da quella nell'asma non grave e come può impedire ai corticosteroidi di funzionare in modo efficiente nell'asma grave.
Si esaminerà, in particolare, un enzima proteico chiamato p38 protein chinasi attivata dal mitogeno (p38 MAPK in breve) che controlla l'attivazione di diversi importanti percorsi nella cellula. Desideriamo scoprire se questo enzima è più attivo nelle cellule ottenute da pazienti con asma grave rispetto a quelli con asma non grave. Vorremmo capire come questo enzima possa far sì che la cellula risponda meno bene agli effetti antinfiammatori dei corticosteroidi. Desideriamo anche scoprire se qualche inibitore specifico di p38 MAPK può migliorare l'asma grave migliorando gli effetti dei corticosteroidi su queste cellule.
Ipotizziamo che l'attivazione della via di segnalazione MAPK intracellulare sia alla base dei processi infiammatori dell'asma grave e porti alla diminuzione delle azioni antinfiammatorie della CS attraverso la modifica dell'istone.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
DESIGN Studio comparativo per analizzare le differenze nelle caratteristiche dei macrofagi polmonari e dei monociti del sangue tra asmatici non gravi e gravi.
OBIETTIVI
- Per determinare se ci sono differenze in termini di espressione cellulare e attivazione tra macrofagi polmonari e monociti del sangue da asma non grave e grave
- Determinare i meccanismi della resistenza relativa dei macrofagi polmonari e dei monociti del sangue all'effetto dei corticosteroidi nell'asma grave, e concentrarsi in particolare sul ruolo di p38 MAPK
- Per determinare le differenze nelle cellule muscolari lisce delle vie aeree tra asma non grave e grave
MISURE DI RISULTATO
- Clinicamente le differenze nei marcatori infiammatori e di rimodellamento tra asma non grave e grave
- Differenze nella fosforilazione dell'istone, nell'attività di NF-kB e nell'attivazione e azione del recettore dei glucocorticoidi nei macrofagi e nei monociti tra asma non grave e grave
- Differenze nel comportamento delle cellule muscolari lisce delle vie aeree coltivate da biopsie ottenute da asma non grave e grave
I soggetti asmatici gravi e non gravi saranno classificati secondo i criteri ATS. Vengono sottoposti a spirometria con test di reversibilità, PC20, skin prick test, misurazioni dell'ossido nitrico esalato ed espettorato indotto. Avranno il sangue prelevato per PBMC e sottoposti a broncoscopia a fibre ottiche per l'ottenimento di macrofagi alveolari e biopsie bronchiali
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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London, Regno Unito, SW3 6NP
- Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18-60
- Diagnosi del medico di asma
Soggetti asmatici non gravi:
- asma da lieve a moderatamente grave.
I gruppi saranno definiti come segue, in base alla loro necessità di trattamenti (come stabilito nelle linee guida GINA o BTS per la gestione dell'asma):
- Lieve: sintomi intermittenti e necessità di broncodilatatore al bisogno meno di una volta al giorno
- asma moderato: asma ben controllato con sintomi minimi durante la terapia con corticosteroidi inalatori non superiori a 2.000 μg di beclometasone equivalente.
Soggetti asmatici gravi:
avrà almeno 1 criterio maggiore e 2 criteri minori (come di seguito) Caratteristiche principali (almeno uno dei seguenti criteri)
- Trattamento con corticosteroidi orali continui o quasi continui (>50% dell'anno).
Requisiti per il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi (ICS) Caratteristiche minori (almeno 2 dei seguenti)
- Requisito per il trattamento quotidiano con un farmaco di controllo in aggiunta agli ICS, ad es. LABA, teofillina, antagonista dei leucotrieni
- Sintomi di asma che richiedono SABA su base giornaliera o quasi giornaliera
- Ostruzione persistente delle vie aeree (FEV1 <80% del predetto, variazione diurna del PEF >20%)
- Una o più visite di pronto soccorso per asma all'anno
- 3 o più "scoppi" di steroidi all'anno
- Deterioramento immediato con riduzione ≤ 25% di orale o ICS
- Evento di asma quasi fatale in passato
Criteri di esclusione:
- Fumatori attuali o meno di 3 anni da quando hanno smesso di fumare (< 5 pacchetti/anno)
- Meno di 4 settimane da una riacutizzazione
- Su agenti risparmiatori di steroidi o immunosoppressori come azatioprina, metotrexato e ciclosporina
- Terapia anti-IgE concomitante
- Su farmaci antipiastrinici o anticoagulanti
- Basso numero di piastrine
- Gravidanza o allattamento
- Intubazione per asma entro 6 mesi dall'ingresso in questo studio (se sottoposto a broncoscopia)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Asma grave
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Broncoscopia a fibre ottiche per prelievo di macrofagi alveolari e biopsie bronchiali per istologia e coltura di cellule muscolari lisce delle vie aeree
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Asma non grave
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Broncoscopia a fibre ottiche per prelievo di macrofagi alveolari e biopsie bronchiali per istologia e coltura di cellule muscolari lisce delle vie aeree
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Differenze nell'attività e nell'attività a valle dell'attività MAPK p38 nei macrofagi o PBMC tra quelli da asma grave e non grave
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Differenze nell'effetto dell'inibitore MAPK p38 nell'inibizione del desametasone del rilascio di citochine dai macrofagi alveolari e dalle PBMC tra asmatici gravi e non gravi
Lasso di tempo: 3 anni
|
Percentuale di soppressione del rilascio di IL6 da parte dell'inibitore MAPK p38
|
3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
- Investigatore principale: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London
Pubblicazioni e link utili
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Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 08/H0708/29
- CRO1014
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