p38 proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) e insensibilidad a los esteroides en el asma
Activación de p38 MAPK como base para la insensibilidad a los corticosteroides en el asma grave
Esta investigación tiene como objetivo descubrir cómo la inflamación en pacientes que sufren de asma grave es diferente de la del asma no grave, y cómo puede evitar que los corticosteroides funcionen de manera eficiente en el asma grave.
Examinará, en particular, una proteína enzima llamada proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38 MAPK para abreviar) que controla la activación de varias vías importantes en la célula. Deseamos saber si esta enzima es más activa en células obtenidas de pacientes con asma grave en comparación con aquellos con asma no grave. Nos gustaría entender cómo esta enzima puede hacer que la célula responda peor a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides. También deseamos averiguar si algún inhibidor específico de p38 MAPK puede mejorar el asma grave al mejorar los efectos de los corticosteroides en estas células.
Presumimos que la activación de la vía de señalización de MAPK intracelular subyace a los procesos inflamatorios del asma grave y conduce a la disminución de las acciones antiinflamatorias de CS a través de la modificación de histonas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
DISEÑO Estudio comparativo para analizar las diferencias en las características de los macrófagos pulmonares y monocitos sanguíneos entre asmáticos no severos y severos.
OBJETIVOS
- Determinar si existen diferencias en términos de expresión y activación celular entre los macrófagos pulmonares y los monocitos sanguíneos del asma no grave y grave.
- Determinar los mecanismos de la resistencia relativa de los macrófagos pulmonares y los monocitos sanguíneos al efecto de los corticosteroides en el asma grave, y centrarse particularmente en el papel de p38 MAPK
- Determinar las diferencias en las células del músculo liso de las vías respiratorias entre el asma no grave y el asma grave
MEDIDAS DE RESULTADO
- Clínicamente las diferencias en marcadores inflamatorios y de remodelación entre asma no grave y grave
- Diferencias en la fosforilación de histonas, la actividad de NF-kB y la activación y acción de los receptores de glucocorticoides en macrófagos y monocitos entre asma no grave y grave
- Diferencias en el comportamiento de las células del músculo liso de las vías respiratorias cultivadas a partir de biopsias obtenidas de asma no grave y grave
Los sujetos asmáticos severos y no severos serán clasificados siguiendo los criterios de la ATS. Se les realiza espirometría con prueba de reversibilidad, PC20, pruebas de punción cutánea, mediciones de óxido nítrico exhalado y esputo inducido. Se les extraerá sangre para PBMC y se les realizará una broncoscopia de fibra óptica para la obtención de macrófagos alveolares y biopsias bronquiales.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, SW3 6NP
- Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-60
- Diagnóstico médico del asma
Sujetos asmáticos no severos:
- asma leve a moderadamente grave.
Los grupos se definirán de la siguiente manera, según su necesidad de tratamientos (según lo establecido en las guías GINA o BTS para el Manejo del Asma):
- Leve: síntomas intermitentes y necesidad de broncodilatador de alivio menos de una vez al día
- asma moderada: asma bien controlada con síntomas mínimos durante la terapia con corticosteroides inhalados que no exceda el equivalente de 2000 μg de beclometasona.
Sujetos asmáticos severos:
tendrá al menos 1 criterio mayor y 2 menores (como se indica a continuación) Características principales (al menos uno de los siguientes criterios)
- Tratamiento con corticosteroides orales continuos o casi continuos (>50% del año)
Requerimiento de tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados (ICS) Características menores (al menos 2 de las siguientes)
- Necesidad de tratamiento diario con un medicamento de control además de ICS, p. LABA, teofilina, antagonista de leucotrienos
- Síntomas de asma que requieren SABA a diario o casi a diario
- Obstrucción persistente de las vías respiratorias (FEV1 <80 % del valor teórico, variación diurna del PEF >20 %)
- Una o más visitas de atención de emergencia por asma por año
- 3 o más "ráfagas" de esteroides por año
- Deterioro rápido con ≤ 25% de reducción en oral o ICS
- Evento de asma casi fatal en el pasado
Criterio de exclusión:
- Fumadores actuales, o menos de 3 años desde que dejó de fumar (< 5 paquetes/año)
- Menos de 4 semanas desde una exacerbación
- En agente ahorrador de esteroides o inmunosupresores como azatioprina, metotrexato y ciclosporina
- Terapia anti-IgE concomitante
- Con medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes
- Recuento bajo de plaquetas
- Embarazo o lactancia
- Intubación para el asma dentro de los 6 meses posteriores al ingreso a este estudio (si se sometió a una broncoscopia)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Asma severa
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Broncoscopia de fibra óptica para la obtención de macrófagos alveolares y biopsias bronquiales para histología y cultivo de células musculares lisas de las vías respiratorias
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Asma no grave
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Broncoscopia de fibra óptica para la obtención de macrófagos alveolares y biopsias bronquiales para histología y cultivo de células musculares lisas de las vías respiratorias
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Diferencias en la actividad y la actividad corriente abajo de la actividad de p38 MAPK en macrófagos o PBMC entre los de asmáticos graves y no graves
Periodo de tiempo: 3 años
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Diferencias en el efecto del inhibidor de p38 MAPK en la inhibición por dexametasona de la liberación de citoquinas de macrófagos alveolares y PBMC entre asmáticos graves y no graves
Periodo de tiempo: 3 años
|
Porcentaje de supresión de la liberación de IL6 por el inhibidor de p38 MAPK
|
3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
- Investigador principal: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 08/H0708/29
- CRO1014
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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