p38 Mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) ja steroidiherkkyys astmassa
p38 MAPK:n aktivointi kortikosteroidiherkkyyden perustana vaikeassa astmassa
Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, kuinka vaikeasta astmasta kärsivien potilaiden tulehdus poikkeaa ei-vaikeasta astmasta ja miten se voi estää kortikosteroideja toimimasta tehokkaasti vaikeassa astmassa.
Siinä tarkastellaan erityisesti proteiinientsyymiä, jota kutsutaan p38-mitogeenilla aktivoitavaksi proteiinikinaasiksi (lyhyesti p38 MAPK), joka ohjaa useiden solun tärkeiden reittien aktivoitumista. Haluamme selvittää, onko tämä entsyymi aktiivisempi vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden soluissa verrattuna ei-vaikeaa astmaa sairastaviin potilaisiin. Haluaisimme ymmärtää, kuinka tämä entsyymi voi saada solun reagoimaan vähemmän hyvin kortikosteroidien tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin. Haluamme myös selvittää, voivatko mitkään spesifiset p38 MAPK:n estäjät parantaa vaikeaa astmaa parantamalla kortikosteroidien vaikutuksia näihin soluihin.
Oletamme, että solunsisäisen MAPK-signalointireitin aktivoituminen on vaikean astman tulehdusprosessien taustalla ja johtaa CS:n anti-inflammatoristen vaikutusten vähenemiseen histonimodifikaatioiden kautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
DESIGN Vertaileva tutkimus keuhkojen makrofagien ja veren monosyyttien ominaisuuksien erojen analysoimiseksi ei-vaikeiden ja vaikeiden astmaatikoiden välillä.
TAVOITTEET
- Sen määrittämiseksi, onko ei-vakavan ja vaikean astman keuhkojen makrofagien ja veren monosyyttien välillä eroja solujen ilmentymisessä ja aktivaatiossa
- Selvittää keuhkojen makrofagien ja veren monosyyttien suhteellisen resistenssin mekanismit kortikosteroidien vaikutukselle vaikeassa astmassa ja keskittyä erityisesti p38 MAPK:n rooliin
- Selvittää hengitysteiden sileiden lihassolujen erot ei-vaikean ja vaikean astman välillä
TULOKSET TOIMENPITEET
- Kliinisesti erot tulehdus- ja uudelleenmuotoilumarkkereissa ei-vaikean ja vaikean astman välillä
- Erot histonien fosforylaatiossa, NF-kB-aktiivisuudessa ja glukokortikoidireseptorin aktivaatiossa sekä vaikutuksissa makrofageissa ja monosyyteissä ei-vakavan ja vaikean astman välillä
- Erot hengitysteiden sileiden lihassolujen käyttäytymisessä, jotka on viljelty ei-vakavasta ja vaikeasta astmasta saaduista biopsioista
Vaikeat ja ei-vaikeat astmat luokitellaan ATS-kriteerien mukaisesti. Heille tehdään spirometria reversiibiliteettitesteillä, PC20, ihopistokokeet, uloshengitetyn typpioksidimittaukset ja indusoitunut yskös. Heiltä otetaan verta PBMC:itä varten ja heille tehdään kuituoptinen bronkoskopia alveolaaristen makrofagien ja keuhkoputkien biopsioiden saamiseksi
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, SW3 6NP
- Asthma Laboratory, Royal Brompton Hospital, Sydney Street
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18-60
- Lääkärin astman diagnoosi
Ei-vaikeat astmat:
- lievä tai kohtalaisen vaikea astma.
Ryhmät määritellään seuraavasti niiden hoitotarpeiden mukaan (kuten Asthma Management GINA- tai BTS-ohjeissa on määritetty):
- Lievä: ajoittaiset oireet ja keuhkoputkia laajentavan lääkkeen tarve harvemmin kuin kerran päivässä
- keskivaikea astma: hyvin hallinnassa oleva astma, jolla on minimaalisia oireita inhaloitavan kortikosteroidihoidon aikana, joka ei ylitä 2 000 μg beklometasoniekvivalenttia.
Vaikeat astmat:
sillä on vähintään 1 tärkeä ja 2 vähäistä kriteeriä (kuten alla) Tärkeimmät ominaisuudet (ainakin yksi seuraavista kriteereistä)
- Hoito jatkuvalla tai lähes jatkuvalla (> 50 % vuodesta) oraalisilla kortikosteroideilla
Suuriannoksisten inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) hoidon vaatimus Pienet ominaisuudet (vähintään 2 seuraavista)
- Vaatimus päivittäisestä hoidosta kontrollerilääkkeellä ICS:n lisäksi mm. LABA, teofylliini, leukotrieeniantagonisti
- SABA:ta vaativia astmaoireita päivittäin tai lähes päivittäin
- Pysyvä hengitysteiden tukos (FEV1 <80 % ennustettu, vuorokausivaihtelu > 20 %)
- Yksi tai useampi ensiapukäynti astman vuoksi vuodessa
- 3 tai useampia steroidi "purskahduksia" vuodessa
- Välitön heikkeneminen ≤ 25 %:n vähennyksellä suun tai ICS:n kanssa
- Lähes kohtalokas astmatapahtuma menneisyydessä
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyiset tupakoitsijat tai alle 3 vuotta tupakoinnin lopettamisesta (< 5 pakkausta/vuosi)
- Alle 4 viikkoa pahenemisvaiheesta
- Steroideja säästävät aineet tai immunosuppressantit, kuten atsatiopriini, metotreksaatti ja siklosporiini
- Samanaikainen anti-IgE-hoito
- Verihiutale- tai antikoagulanttilääkkeillä
- Alhainen verihiutaleiden määrä
- Raskaus tai imetys
- Intubaatio astman varalta 6 kuukauden sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta (jos keuhkoputkien tähystys)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Vaikea astma
|
Fiberoptinen bronkoskopia alveolaaristen makrofagien ja keuhkoputkien biopsioiden saamiseksi histologiaa ja hengitysteiden sileiden lihassolujen viljelyä varten
|
|
Ei-vaikea astma
|
Fiberoptinen bronkoskopia alveolaaristen makrofagien ja keuhkoputkien biopsioiden saamiseksi histologiaa ja hengitysteiden sileiden lihassolujen viljelyä varten
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Erot p38 MAPK:n aktiivisuudessa ja loppupään aktiivisuudessa makrofageissa tai PBMC:issä vaikeista ja ei-vaikeista astmaatikoista kärsivien välillä
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
3 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Erot p38 MAPK:n estäjän vaikutuksessa deksametasonissa - sytokiinien vapautumisen esto alveolaarisista makrofageista ja PBMC:istä vaikeiden ja ei-vaikeiden astmaatikoiden välillä
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Prosenttiosuus IL6:n vapautumisen suppressiosta p38 MAPK:n estäjän vaikutuksesta
|
3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Kian F Chung, MBBS MD FRCP DSc, Imperial College London
- Päätutkija: Pankaj Bhavsar, BSc PhD, Imperial College London
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 08/H0708/29
- CRO1014
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .