Sériová analýza chimerismu u pacientů s refrakterní cytopenií (RC) s transplantovaným kondicionováním se sníženou intenzitou (RIC)

Výzkumná otázka 3.1.1 Chimérismus a výsledek po transplantaci Během posledních 3 desetiletí se SCT stala dobře zavedenou léčebnou procedurou pro mnoho maligních a hematopoetických poruch u dětí a dospělých.1-8 Po transplantaci bylo v centru zájmu, zda nově vyvinutý hematopoetický systém je původu příjemce nebo dárce. Zkoumání genotypového původu potransplantační hematopoézy se nazývá analýza chimerismu. Původně se věřilo, že úplná krvetvorba dárce je nezbytná pro udržení přihojení štěpu po alogenní SCT u lidí.9 V posledních desetiletích se však ukázalo, že hematopoéza dárce a příjemce může po allo-SCT u příjemce koexistovat. Tento stav koexistence hematopoetických buněk se nazývá smíšený chimérismus, který může skončit „autologním zotavením“. U pacientů s refrakterní cytopenií umožnila SCT po myeloablativním přípravném režimu rychlé a trvalé přihojení prakticky u všech pacientů. U tohoto onemocnění se relaps stal velmi vzácným jevem. V důsledku toho se úmrtnost související s transplantací a dlouhodobé skřípání staly hlavními překážkami, které je třeba překonat, aby se zlepšila pohoda dětí a prognóza onemocnění. U SCT s RIC může být snížení časné a pozdní toxicity vyváženo opožděným engraftmentem, rejekcí štěpu, smíšeným chimérismem a GVHD.

Odmítnutí štěpu Je dobře známo, že méně myeloablativní kondicionační režimy predisponují k vyšší míře smíšeného chimérismu. V důsledku toho je odmítnutí štěpu nebo nepřihojení štěpu hlavní příčinou selhání léčby.

Toto riziko může zvýšit senzibilizace na minoritní histokompatibilní antigeny předchozí transfuzí krevních produktů. Zdá se, že rychlý rozvoj úplného chimerismu v NK-buňkách a T-buňkách hraje důležitou roli pro dosažení trvalého přihojení specificky u pacientů transplantovaných s preparativním režimem se sníženou dávkou. Proto je důležité objasnit vývoj posttransplantačního chimérismu v různých buněčných subpopulacích. To umožní sledování a dokumentaci správného přihojení a odhalí včasné náznaky probíhající rejekce štěpu.

Onemocnění štěpu proti hostiteli Výskyt GVHD je ovlivněn mnoha dobře známými faktory. Ačkoli použití nemyeloablativní SCT může snížit závažnost GVHD, GVHD zůstává hlavní komplikací. V naší pilotní studii s použitím preparativního režimu se sníženou intenzitou u RC byla pravděpodobnost rozvoje GVHD stupně IIIV 0,48. Je akceptováno, že ve srovnání s myeloablativní SCT může v preparativních režimech se sníženou intenzitou přetrvávat vyšší podíl imunitních hematopoetických buněk hostitele. Zatímco jsou aloreaktivní lymfocyty od dárce podávány infuzí, tyto autologní buňky mohou případně sloužit jako prezentace antigenu hostitele pro kontinuální stimulaci dárcovských T-buněk. V důsledku toho skupina Shapira a Slavin10 spekulovala, že GVHD může být podobně zesílena sníženou kondicionací následovanou záměrným podáváním hostitelských buněk. Tato hypotéza byla testována na preklinickém zvířecím modelu. Zvýšený výskyt GVHD, vyšší mortalita a zvýšené hladiny chimérismu byly pozorovány u příjemců rekonstituovaných dalšími hostitelskými buňkami, zejména neozářenými slezinnými buňkami. Účinek štěpu proti leukémii (GVL) nebyl podáním buněk po transplantaci narušen. Tyto výsledky naznačují, že GVHD může být amplifikován infuzí buněk příjemce za použití buď ozářených nebo životaschopných stimulačních hostitelských buněk. To by mohlo vysvětlit vyšší než očekávaný výskyt GVHD a následně rychlé vytěsnění hostitelských buněk s konverzí na 100% buňky dárcovského typu při SCT se sníženou intenzitou. Tato studie proto bude zkoumat, zda autologní antigen prezentující buňky (Auto-APC) přežijí režim kondicionování a podporují výskyt GVHD.