Analisi seriale del chimerismo in pazienti con citopenia refrattaria (RC) trapiantati con condizionamento a intensità ridotta (RIC)

Domanda di ricerca 3.1.1 Chimerismo ed esiti post-trapianto Negli ultimi 3 decenni, l'SCT è diventata una procedura terapeutica consolidata per molti disturbi maligni ed ematopoietici nei bambini e negli adulti.1-8 Dopo il trapianto, è stato di interesse centrale se il sistema ematopoietico di nuova concezione sia di origine del ricevente o del donatore. Le indagini sull'origine genotipica dell'emopoiesi post-trapianto sono chiamate analisi del chimerismo. Inizialmente, si credeva che l'emopoiesi completa del donatore fosse essenziale per mantenere l'attecchimento dopo SCT allogenico negli esseri umani.9 Negli ultimi decenni, tuttavia, è diventato evidente che l'ematopoiesi del donatore e del ricevente potrebbe coesistere dopo l'allo-SCT nel ricevente. Questo stato di coesistenza delle cellule ematopoietiche è chiamato chimerismo misto che potrebbe sfociare in una "guarigione autologa". Nei pazienti con citopenia refrattaria, l'SCT dopo il regime di condizionamento mieloablativo ha consentito un attecchimento rapido e sostenuto praticamente in tutti i pazienti. In questa malattia la recidiva è diventata un evento molto raro. Di conseguenza, la mortalità correlata al trapianto e gli strilli a lungo termine sono diventati i principali ostacoli ancora da superare per migliorare il benessere dei bambini e la prognosi della malattia. In SCT con RIC, la riduzione della tossicità precoce e tardiva può essere controbilanciata da attecchimento ritardato, rigetto del trapianto, chimerismo misto e GVHD.

Rigetto del trapianto È noto che regimi di condizionamento meno mieloablativi predispongono a un tasso più elevato di chimerismo misto. Di conseguenza, il rigetto o il mancato attecchimento dell'innesto è una delle principali cause di fallimento del trattamento.

La sensibilizzazione ad antigeni di istocompatibilità minori da precedenti trasfusioni di emoderivati ​​può aumentare questo rischio. Il rapido sviluppo del chimerismo completo nelle cellule NK e T sembra svolgere un ruolo importante per ottenere un attecchimento prolungato in particolare nei pazienti trapiantati con un regime preparatorio a dose ridotta. Pertanto, è importante chiarire lo sviluppo del chimerismo post trapianto in diverse sottopopolazioni cellulari. Ciò consentirà di seguire e documentare il corretto attecchimento e rileverà i primi accenni di rigetto dell'innesto in corso.

Malattia del trapianto contro l'ospite L'insorgenza della GVHD è influenzata da molti fattori ben noti. Sebbene l'uso di SCT non mieloablativo possa ridurre la gravità della GVHD, la GVHD rimane una complicanza importante. Nel nostro studio pilota utilizzando il regime preparatorio a intensità ridotta in RC, la probabilità di sviluppare GVHD di grado IIIV era 0,48. È accettato che rispetto all'SCT mieloablativo, in regimi preparativi a intensità ridotta possono persistere proporzioni più elevate di cellule ematopoietiche immunitarie dell'ospite. Mentre i linfociti alloreattivi derivati ​​​​dal donatore vengono infusi, queste cellule autologhe potrebbero eventualmente servire come presentazione dell'antigene ospite per la stimolazione continua delle cellule T del donatore. Di conseguenza, è stato ipotizzato dal gruppo Shapira e Slavin10 che la GVHD possa essere amplificata in modo simile dal condizionamento ridotto seguito dalla somministrazione intenzionale di cellule ospiti. Questa ipotesi è stata testata in un modello animale preclinico. Aumento dell'incidenza di GVHD, maggiore mortalità e aumento dei livelli di chimerismo sono stati osservati nei riceventi ricostituiti con cellule ospiti aggiuntive, in particolare con cellule della milza non irradiate. L'effetto del trapianto contro la leucemia (GVL) non è stato compromesso dalla somministrazione di cellule post-trapianto. Questi risultati hanno suggerito che la GVHD può essere amplificata dall'infusione di cellule riceventi utilizzando cellule ospiti stimolatrici irradiate o vitali. Questo potrebbe forse spiegare l'incidenza più alta del previsto di GVHD e di conseguenza il rapido spostamento delle cellule ospiti con conversione al 100% di cellule di tipo donatore in SCT a intensità ridotta. Il presente studio esaminerà quindi se le cellule autologhe presentanti l'antigene (Auto-APC) sopravvivono al regime di condizionamento e favoriscono l'insorgenza di GVHD.