Serielle Analyse des Chimärismus bei Patienten mit refraktärer Zytopenie (RC), die mit Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) transplantiert wurden

Forschungsfrage 3.1.1 Chimärismus und Outcome nach der Transplantation In den letzten drei Jahrzehnten hat sich die SCT zu einem gut etablierten Behandlungsverfahren für viele bösartige und hämatopoetische Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen entwickelt.1-8 Nach der Transplantation war es von zentralem Interesse, ob das neu entwickelte hämatopoetische System vom Empfänger oder vom Spender stammt. Die Untersuchungen des genotypischen Ursprungs der posttransplantierten Hämatopoese werden als Chimärismusanalyse bezeichnet. Ursprünglich wurde angenommen, dass eine vollständige Hämatopoese des Spenders wesentlich ist, um das Anwachsen nach einer allogenen SCT beim Menschen aufrechtzuerhalten.9 In den letzten Jahrzehnten wurde jedoch deutlich, dass Spender- und Empfänger-Hämatopoese nach allo-SCT im Empfänger koexistieren können. Dieser Zustand der Koexistenz hämatopoetischer Zellen wird als gemischter Chimärismus bezeichnet, der in einer "autologen Erholung" enden kann. Bei Patienten mit refraktärer Zytopenie ermöglichte die SCT nach myeloablativer Konditionierung bei praktisch allen Patienten eine sofortige und anhaltende Transplantation. Bei dieser Krankheit ist ein Rückfall ein sehr seltenes Ereignis geworden. Folglich sind die durch Transplantationen bedingte Sterblichkeit und das lang anhaltende Quietschen zu großen Hindernissen geworden, die es noch zu überwinden gilt, um das Wohlbefinden der Kinder und die Prognose der Krankheit zu verbessern. Bei SCT mit RIC kann die Verringerung der frühen und späten Toxizität durch verzögerte Transplantation, Transplantatabstoßung, gemischten Chimärismus und GVHD ausgeglichen werden.

Transplantatabstoßung Es ist allgemein bekannt, dass weniger myeloablative Konditionierungsregime für eine höhere Rate an gemischtem Chimärismus prädisponieren. Folglich ist die Transplantatabstoßung oder Nichttransplantation eine Hauptursache für das Scheitern der Behandlung.

Eine Sensibilisierung gegenüber Minor-Histokompatibilitätsantigenen durch vorherige Transfusionen von Blutprodukten kann dieses Risiko erhöhen. Die schnelle Entwicklung eines vollständigen Chimärismus in NK-Zellen und T-Zellen scheint eine wichtige Rolle zu spielen, um eine anhaltende Transplantation zu erreichen, insbesondere bei Patienten, die mit einem dosisreduzierten präparativen Regime transplantiert wurden. Daher ist es wichtig, die Entwicklung des Chimärismus nach der Transplantation in verschiedenen Zellsubpopulationen aufzuklären. Dies ermöglicht die Verfolgung und Dokumentation der richtigen Transplantation und erkennt frühe Hinweise auf eine anhaltende Transplantatabstoßung.

Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit Das Auftreten von GVHD wird durch viele bekannte Faktoren beeinflusst. Obwohl die Verwendung einer nichtmyeloablativen SCT den Schweregrad von GVHD verringern kann, bleibt GVHD eine Hauptkomplikation. In unserer Pilotstudie unter Verwendung des präparativen Regimes mit reduzierter Intensität bei RC betrug die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer GVHD Grad IIIV 0,48. Es wird akzeptiert, dass im Vergleich zur myeloablativen SCT bei präparativen Regimen mit reduzierter Intensität höhere Anteile von hämatopoetischen Immunzellen des Wirts persistieren können. Während Spender-abgeleitete alloreaktive Lymphozyten infundiert werden, könnten diese autologen Zellen möglicherweise als Wirtsantigen-Präsentation für eine kontinuierliche Stimulation von Spender-T-Zellen dienen. Folglich wurde von der Gruppe Shapira und Slavin10 spekuliert, dass GVHD in ähnlicher Weise durch reduzierte Konditionierung, gefolgt von absichtlicher Verabreichung von Wirtszellen, verstärkt werden könnte. Diese Hypothese wurde in einem präklinischen Tiermodell getestet. Bei Empfängern, die mit zusätzlichen Wirtszellen, insbesondere mit unbestrahlten Milzzellen, rekonstituiert wurden, wurden eine erhöhte Inzidenz von GVHD, eine höhere Sterblichkeit und ein erhöhtes Maß an Chimärismus beobachtet. Der Graft-versus-Leukämie (GVL)-Effekt wurde durch die Zellverabreichung nach der Transplantation nicht beeinträchtigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass GVHD durch Infusion von Empfängerzellen unter Verwendung von entweder bestrahlten oder lebensfähigen stimulierenden Wirtszellen amplifiziert werden kann. Dies könnte möglicherweise die höher als erwartete Inzidenz von GVHD und folglich die rasche Verdrängung von Wirtszellen mit Umwandlung in 100 % Zellen vom Spendertyp bei SCT mit reduzierter Intensität erklären. Die vorliegende Studie wird daher untersuchen, ob autologe Antigen-präsentierende Zellen (Auto-APC) die Konditionierung überleben und das Auftreten von GVHD begünstigen.