Seriële analyse van chimerisme bij patiënten met refractaire cytopenie (RC) getransplanteerd met verminderde intensiteitsconditionering (RIC)

Onderzoeksvraag 3.1.1 Chimerisme en resultaat na transplantatie Gedurende de afgelopen 3 decennia is SCT een gevestigde behandelingsprocedure geworden voor veel kwaadaardige en hematopoëtische aandoeningen bij kinderen en volwassenen.1-8 Na transplantatie is het van centraal belang geweest of het nieuw ontwikkelde hematopoëtische systeem van ontvanger of donoroorsprong is. Het onderzoek naar de genotypische oorsprong van hematopoëse na transplantatie wordt chimerisme-analyse genoemd. Oorspronkelijk werd aangenomen dat volledige donorhematopoëse essentieel is om de enting na allogene SCT bij mensen te behouden.9 In de afgelopen decennia werd echter duidelijk dat hematopoëse van donor en ontvanger naast elkaar kon bestaan ​​na allo-SCT bij de ontvanger. Deze toestand van coëxistentie van hematopoëtische cellen wordt gemengd chimerisme genoemd, wat zou kunnen eindigen in een "autoloog herstel". Bij patiënten met refractaire cytopenie maakte SCT na een myeloablatief conditioneringsregime een snelle en aanhoudende implantatie mogelijk bij vrijwel alle patiënten. Bij deze ziekte is terugval een zeer zeldzame gebeurtenis geworden. Bijgevolg zijn transplantatiegerelateerde sterfte en langdurig piepen belangrijke obstakels geworden die nog overwonnen moeten worden om het welzijn van de kinderen en de prognose van de ziekte te verbeteren. Bij SCT met RIC kan de vermindering van vroege en late toxiciteit worden gecompenseerd door vertraagde implantatie, transplantaatafstoting, gemengd chimerisme en GVHD.

Transplantaatafstoting Het is algemeen bekend dat minder myeloablatieve conditioneringsregimes predisponeren voor een hogere mate van gemengd chimerisme. Bijgevolg is transplantaatafstoting of niet-entretentie een belangrijke oorzaak van het falen van de behandeling.

Sensibilisatie voor kleine histocompatibiliteitsantigenen door eerdere transfusies van bloedproducten kan dit risico vergroten. De snelle ontwikkeling van volledig chimerisme in NK-cellen en T-cellen lijkt een belangrijke rol te spelen bij het bereiken van aanhoudende enting, met name bij patiënten die zijn getransplanteerd met een dosisgereduceerd preparatief regime. Daarom is het belangrijk om de ontwikkeling van chimerisme na transplantatie in verschillende celsubpopulaties op te helderen. Dit maakt het mogelijk om de juiste implantatie te volgen en te documenteren, en vroege hints van aanhoudende transplantaatafstoting te detecteren.

Graft-versus-hostziekte Het optreden van GVHD wordt beïnvloed door veel bekende factoren. Hoewel het gebruik van niet-myeloablatieve SCT de ernst van GVHD kan verminderen, blijft GVHD een belangrijke complicatie. In onze pilotstudie met het voorbereidende regime met verminderde intensiteit in RC, was de kans op het ontwikkelen van GVHD graad IIIV 0,48. Aanvaard wordt dat in vergelijking met myeloablatieve SCT, bij preparatieve regimes met verminderde intensiteit, hogere percentages immuun hematopoëtische cellen van de gastheer kunnen aanhouden. Terwijl donor-afgeleide alloreactieve lymfocyten worden geïnfundeerd, kunnen deze autologe cellen mogelijk dienen als gastheerantigeenpresentatie voor continue stimulatie van donor-T-cellen. Bijgevolg werd door de groep Shapira en Slavin10 gespeculeerd dat GVHD op dezelfde manier kan worden versterkt door verminderde conditionering gevolgd door opzettelijke toediening van gastheercellen. Deze hypothese werd getest in een preklinisch diermodel. Verhoogde incidentie van GVHD, hogere mortaliteit en verhoogde niveaus van chimerisme werden waargenomen bij ontvangers die waren gereconstitueerd met aanvullende gastheercellen, in het bijzonder met niet-bestraalde miltcellen. Het effect van graft-versus-leukemie (GVL) werd niet aangetast door toediening van posttransplantatiecellen. Deze resultaten suggereerden dat GVHD kan worden geamplificeerd door infusie van ontvangende cellen met behulp van bestraalde of levensvatbare stimulerende gastheercellen. Dit zou mogelijk de hoger dan verwachte incidentie van GVHD kunnen verklaren en bijgevolg de snelle verplaatsing van gastheercellen met conversie naar 100% donorcellen in SCT met verminderde intensiteit. De huidige studie zal daarom onderzoeken of autologe antigeenpresenterende cellen (Auto-APC) het conditioneringsregime overleven en het optreden van GVHD bevorderen.