Analiza seryjna chimeryzmu u pacjentów z cytopenią oporną na leczenie (RC) po przeszczepieniu z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (RIC)

Pytanie badawcze 3.1.1 Chimeryzm i wyniki po przeszczepie W ciągu ostatnich 3 dekad SCT stało się dobrze ugruntowaną procedurą leczenia wielu nowotworów złośliwych i zaburzeń krwiotwórczych u dzieci i dorosłych.1-8 Po przeszczepie głównym przedmiotem zainteresowania było to, czy nowo rozwinięty układ krwiotwórczy pochodzi od biorcy czy dawcy. Badania genotypowego pochodzenia hematopoezy po przeszczepie nazywane są analizą chimeryzmu. Pierwotnie uważano, że całkowita hematopoeza dawcy jest niezbędna do utrzymania wszczepienia po allogenicznym SCT u ludzi.9 Jednak w ostatnich dziesięcioleciach stało się oczywiste, że hematopoeza dawcy i biorcy może współistnieć po allo-SCT u biorcy. Ten stan współistnienia komórek hematopoetycznych nazywany jest chimeryzmem mieszanym, który może zakończyć się „odrodzeniem autologicznym”. U pacjentów z oporną na leczenie cytopenią SCT po kondycjonowaniu mieloablacyjnym umożliwiło szybkie i trwałe wszczepienie praktycznie u wszystkich pacjentów. W tej chorobie nawrót choroby stał się bardzo rzadkim zdarzeniem. W rezultacie śmiertelność związana z przeszczepami i długotrwałe kwilenie stały się głównymi przeszkodami, które należy jeszcze pokonać, aby poprawić dobrostan dzieci i rokowanie w przypadku choroby. W SCT z RIC zmniejszenie wczesnej i późnej toksyczności może być zrównoważone przez opóźnione wszczepienie, odrzucenie przeszczepu, mieszany chimeryzm i GVHD.

Odrzucenie przeszczepu Powszechnie wiadomo, że mniej mieloablacyjne schematy kondycjonowania predysponują do wyższego odsetka chimeryzmu mieszanego. W konsekwencji odrzucenie przeszczepu lub brak wszczepienia jest główną przyczyną niepowodzenia leczenia.

Uczulenie na pomniejsze antygeny zgodności tkankowej w wyniku wcześniejszych transfuzji produktów krwiopochodnych może zwiększyć to ryzyko. Szybki rozwój całkowitego chimeryzmu w komórkach NK i komórkach T wydaje się odgrywać ważną rolę w osiągnięciu trwałego wszczepienia, szczególnie u pacjentów, którym przeszczepiono schemat preparatywny ze zmniejszoną dawką. Dlatego ważne jest wyjaśnienie rozwoju chimeryzmu po przeszczepie w różnych subpopulacjach komórek. Umożliwi to śledzenie i dokumentowanie prawidłowego wszczepienia oraz wykrycie wczesnych oznak trwającego odrzucania przeszczepu.

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Na występowanie GVHD wpływa wiele dobrze znanych czynników. Chociaż zastosowanie niemieloablacyjnego SCT może zmniejszyć nasilenie GVHD, GVHD pozostaje głównym powikłaniem. W naszym badaniu pilotażowym z zastosowaniem schematu preparatywnego o zmniejszonej intensywności w RC prawdopodobieństwo rozwoju GVHD stopnia IIIV wynosiło 0,48. Przyjmuje się, że w porównaniu z mieloablacyjnym SCT, w schematach preparatywnych o zmniejszonej intensywności może utrzymywać się wyższy odsetek immunologicznych komórek krwiotwórczych gospodarza. Podczas infuzji alloreaktywnych limfocytów pochodzących od dawcy, te autologiczne komórki mogą prawdopodobnie służyć jako prezentacja antygenu gospodarza do ciągłej stymulacji komórek T dawcy. W związku z tym grupa Shapira i Slavin10 spekulowała, że ​​GVHD może być podobnie wzmacniany przez zredukowane kondycjonowanie, a następnie celowe podawanie komórek gospodarza. Hipotezę tę przetestowano na przedklinicznym modelu zwierzęcym. Zwiększoną częstość występowania GVHD, wyższą śmiertelność i zwiększone poziomy chimeryzmu obserwowano u biorców rekonstytuowanych dodatkowymi komórkami gospodarza, szczególnie z nienapromieniowanymi komórkami śledziony. Efekt przeszczep przeciw białaczce (GVL) nie został osłabiony przez podanie komórek po przeszczepie. Wyniki te sugerują, że GVHD może być amplifikowany przez infuzję komórek biorcy przy użyciu napromieniowanych lub żywotnych stymulujących komórek gospodarza. Może to prawdopodobnie wyjaśniać wyższą niż przewidywano częstość występowania GVHD, aw konsekwencji szybkie przemieszczenie komórek gospodarza z konwersją do 100% komórek typu dawcy w SCT o zmniejszonej intensywności. Niniejsze badanie zbada zatem, czy autologiczne komórki prezentujące antygen (Auto-APC) przeżywają schemat kondycjonowania i sprzyjają występowaniu GVHD.