Seriell analys av chimerism hos patienter med refraktär cytopeni (RC) transplanterad med reducerad intensitetskonditionering (RIC)

Forskningsfråga 3.1.1 Chimerism och resultat efter transplantation Under de senaste 3 decennierna har SCT blivit ett väletablerat behandlingsförfarande för många maligna och hematopoetiska störningar hos barn och vuxna.1-8 Efter transplantation har det varit av centralt intresse om det nyutvecklade hematopoetiska systemet är av recipient- eller donatorursprung. Undersökningarna av det genotypiska ursprunget för post-transplantation hematopoiesis kallas chimerismanalys. Ursprungligen trodde man att fullständig donatorhematopoiesis är avgörande för att upprätthålla engraftment efter allogen SCT hos människor.9 Under de senaste decennierna blev det dock uppenbart att donator- och mottagarehematopoiesis kunde samexistera efter allo-SCT hos mottagaren. Detta tillstånd av samexistens av hematopoetiska celler kallas blandad chimerism som kan sluta i en "autolog återhämtning". Hos patienter med refraktär cytopeni tillät SCT efter myeloablativ konditionering omedelbar och ihållande engraftment hos praktiskt taget alla patienter. I denna sjukdom har återfall blivit en mycket sällsynt händelse. Följaktligen har transplantationsrelaterad dödlighet och långvariga skrik blivit stora hinder som ännu inte har övervunnits för att förbättra barnens välbefinnande och prognosen för sjukdomen. I SCT med RIC kan minskningen av tidig och sen toxicitet motverkas av fördröjd engraftment, transplantatavstötning, blandad chimerism och GVHD.

Transplantatavstötning Det är välkänt att mindre myeloablativa konditioneringsregimer predisponerar för en högre grad av blandad chimerism. Följaktligen är transplantatavstötning eller icke-engraftment en viktig orsak till behandlingsmisslyckande.

Sensibilisering för mindre histokompatibilitetsantigener genom tidigare transfusioner av blodprodukter kan öka denna risk. Den snabba utvecklingen av fullständig chimerism i NK-celler och T-celler tycks spela en viktig roll för att uppnå varaktig engraftment specifikt hos patienter transplanterade med en dosreducerad preparativ regim. Därför är det viktigt att belysa utvecklingen av posttransplantationskimerism i olika cellsubpopulationer. Detta gör det möjligt att följa och dokumentera korrekt implantat, och kommer att upptäcka tidiga antydningar om pågående transplantatavstötning.

Graft kontra värdsjukdom Förekomsten av GVHD påverkas av många välkända faktorer. Även om användningen av icke-myeloablativ SCT kan minska svårighetsgraden av GVHD, förblir GVHD en stor komplikation. I vår pilotstudie med den förberedande regimen med reducerad intensitet i RC var sannolikheten för att utveckla GVHD grad IIIV 0,48. Det är accepterat att i jämförelse med myeloablativ SCT, i förberedande regimer med reducerad intensitet kan högre andelar av värdens immuna hematopoetiska celler kvarstå. Medan donatorhärledda alloreaktiva lymfocyter infunderas, kan dessa autologa celler möjligen fungera som värdantigenpresentation för kontinuerlig stimulering av donator-T-celler. Följaktligen spekulerades det av gruppen Shapira och Slavin10 att GVHD kan förstärkas på liknande sätt genom reducerad konditionering följt av avsiktlig administrering av värdceller. Denna hypotes testades i en preklinisk djurmodell. Ökad förekomst av GVHD, högre mortalitet och ökade nivåer av chimerism observerades hos mottagare som rekonstituerades med ytterligare värdceller, särskilt med icke-bestrålade mjältceller. Effekten av graft-versus-leukemi (GVL) försämrades inte av administrering av celler efter transplantation. Dessa resultat antydde att GVHD kan amplifieras genom mottagarcellinfusion med användning av antingen bestrålade eller viabla stimulerande värdceller. Detta kan möjligen förklara den högre än förväntade förekomsten av GVHD och följaktligen den snabba förskjutningen av värdceller med omvandling till celler av 100 % donatortyp i SCT med reducerad intensitet. Den aktuella studien kommer därför att undersöka om autologa antigenpresenterande celler (Auto-APC) överlever konditioneringsregimen och gynnar förekomsten av GVHD.