Seriel analyse af kimærisme hos patienter med refraktær cytopeni (RC) transplanteret med reduceret intensitetskonditionering (RIC)

Forskningsspørgsmål 3.1.1 Kimærisme og udfald efter transplantation I løbet af de sidste 3 årtier er SCT blevet en veletableret behandlingsprocedure for mange maligne og hæmatopoietiske lidelser hos børn og voksne.1-8 Efter transplantation har det været af central interesse, om det nyudviklede hæmatopoietiske system er af recipient- eller donoroprindelse. Undersøgelserne af den genotypiske oprindelse af post-transplantationshæmatopoiesis kaldes kimærismeanalyse. Oprindeligt blev det antaget, at fuldstændig donorhæmatopoiese er afgørende for at opretholde engraftment efter allogen SCT hos mennesker.9 I de sidste årtier blev det imidlertid tydeligt, at donor- og modtagerhæmatopoiesis kunne eksistere side om side efter allo-SCT i modtageren. Denne tilstand af sameksistens af hæmatopoietiske celler kaldes blandet kimærisme, som kan ende i en "autolog genopretning". Hos patienter med refraktær cytopeni tillod SCT efter myeloablativ konditionering hurtig og vedvarende engraftment hos stort set alle patienter. I denne sygdom er tilbagefald blevet en meget sjælden begivenhed. Følgelig er transplantationsrelateret dødelighed og langvarige hvin blevet store hindringer, der endnu ikke er overvundet for at forbedre børns velbefindende og prognose for sygdommen. Ved SCT med RIC kan reduktionen af ​​tidlig og sen toksicitet modsvares af forsinket engraftment, graftafstødning, blandet kimærisme og GVHD.

Graftafstødning Det er velkendt, at mindre myeloablative konditioneringsregimer disponerer for en højere hastighed af blandet kimærisme. Følgelig er graftafstødning eller ikke-engraftment en væsentlig årsag til behandlingssvigt.

Sensibilisering over for mindre histokompatibilitetsantigener ved tidligere transfusioner af blodprodukter kan øge denne risiko. Den hurtige udvikling af fuldstændig kimærisme i NK-celler og T-celler ser ud til at spille en vigtig rolle for at opnå vedvarende engraftment specifikt hos patienter transplanteret med en dosisreduceret præparativ kur. Derfor er det vigtigt at belyse udviklingen af ​​posttransplantationskimerisme i forskellige cellesubpopulationer. Dette vil gøre det muligt at følge og dokumentere korrekt engraftment og vil opdage tidlige antydninger af igangværende graftafstødning.

Graft versus host sygdom Forekomsten af ​​GVHD er påvirket af mange velkendte faktorer. Selvom brugen af ​​ikke-myeloablativ SCT kan reducere sværhedsgraden af ​​GVHD, er GVHD fortsat en stor komplikation. I vores pilotstudie, der brugte det præparative regime med reduceret intensitet i RC, var sandsynligheden for at udvikle GVHD grad IIIV 0,48. Det er accepteret, at sammenlignet med myeloablativ SCT, i præparative regimer med reduceret intensitet, kan højere andele af værtsimmune hæmatopoietiske celler vare ved. Mens donor-afledte alloreaktive lymfocytter infunderes, kan disse autologe celler muligvis tjene som værtsantigenpræsentation til kontinuerlig stimulering af donor-T-celler. Som følge heraf blev det spekuleret af gruppen Shapira og Slavin10, at GVHD på lignende måde kan amplificeres ved reduceret konditionering efterfulgt af bevidst administration af værtsceller. Denne hypotese blev testet i en præklinisk dyremodel. Øget forekomst af GVHD, højere dødelighed og øgede niveauer af kimærisme blev observeret hos modtagere rekonstitueret med yderligere værtsceller, især med ikke-bestrålede miltceller. Effekten af ​​graft-versus-leukæmi (GVL) blev ikke svækket ved post-transplantationscelleadministration. Disse resultater antydede, at GVHD kan amplificeres ved recipientcelleinfusion under anvendelse af enten bestrålede eller levedygtige stimulerende værtsceller. Dette kunne muligvis forklare den højere end forventet forekomst af GVHD og følgelig den hurtige forskydning af værtsceller med omdannelse til 100% donortype celler i reduceret intensitet SCT. Nærværende undersøgelse vil derfor undersøge, om autologe antigen-præsenterende celler (Auto-APC) overlever konditioneringsregimet og favoriserer forekomsten af ​​GVHD.