Fáze II Lapatinib plus Nab-Paclitaxel jako terapie první a druhé linie u 2+ MBC

Kritéria pro zařazení:

Subjekt byl způsobilý k zařazení do této studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou invazivní rakovinu prsu s onemocněním stadia IV při primární diagnóze nebo při relapsu po operaci s léčebným záměrem. Pokud byla nemoc omezena na solitární lézi, neoplastická povaha léze by měla být potvrzena cytologií nebo histologií.
• Zdokumentovaná amplifikace ErbB2 3+ imunohistochemicky nebo pozitivní skóre (>2,2) pomocí FISH s použitím místního laboratorního výsledku (který byl v této studii považován za dostatečný bez dalšího ověřování centrální laboratoří).
• Subjekty nesměly dostat více než jeden předchozí chemoterapeutický režim v metastatickém nastavení.
• Pokud byl taxan podáván v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě, muselo dojít k progresi ≥12 měsíců po dokončení této léčby.
• Předchozí terapie ozařováním u této populace s rakovinou prsu byla povolena, pokud byla podávána v neoadjuvantní nebo adjuvantní nemetastatické léčbě. Radioterapie podávaná v metastatickém prostředí před zahájením studijní medikace byla povolena na omezenou oblast (např. paliativní terapie a zahrnující méně než 25 % kostní dřeně), pokud nebyla jediným místem onemocnění. Subjekty musí mít dokončenou radiační léčbu a zotavit se ze všech akutních toxicit souvisejících s radiační léčbou (např. suprese kostní dřeně) před zahájením kombinované léčby.
• Subjekt musel podstoupit veškerou předchozí chemoterapeutickou léčbu alespoň 4 týdny před zařazením do této studie a musel se zotavit ze všech souvisejících toxicit. Subjekty, které dostávaly týdenní dávku předchozí chemoterapie, např. gemcitabin nebo kapecitabin se mohou zapsat 2 až 3 týdny po ukončení léčby za předpokladu, že se zotavili ze všech souvisejících toxicit.
• Předchozí terapie trastuzumabem v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě byla povolena. Subjekt musí dostat veškerou předchozí léčbu trastuzumabem alespoň 4 týdny před zařazením do této studie a musí se zotavit ze všech souvisejících toxicit.
• Předchozí endokrinní terapie byla povolena v neoadjuvantní nebo adjuvantní nebo metastatické léčbě. Subjekt musí podstoupit veškerou předchozí endokrinní léčbu alespoň 1 týden před zařazením do této studie a musí se zotavit ze všech souvisejících toxicit.
• Předchozí diagnóza rakoviny byla povolena, pokud byl subjekt bez onemocnění po dobu 5 let. Subjekty s kompletně resekovanou bazocelulární nebo spinocelulární rakovinou kůže, rakovinou štítné žlázy nebo úspěšně léčeným cervikálním karcinomem in situ byly povoleny, pokud uplynul 1 rok nebo více od definitivního chirurgického zákroku.
• Subjekty musely mít měřitelné onemocnění podle směrnic Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); definována jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru (nejdelší průměr [LD], který se má zaznamenat) mamografem, ultrazvukem nebo fyzikálním vyšetřením [Therasse, 2000].
• Do studie byli povoleni jedinci s jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater.
• Ženy ve věku ≥ 18 let:
• Neplodnost (tj. ženy s funkčními vaječníky, které v současné době prodělaly podvázání vejcovodů nebo hysterektomii, nebo ženy po menopauze); nebo
• Potenciál otěhotnět (tj. ženy s funkčními vaječníky a bez prokázaného poškození funkce vejcovodů nebo dělohy, které by způsobovalo sterilitu). Tato kategorie zahrnovala ženy s oligomenoreou (závažnou), ženy v perimenopauze a mladé ženy, které začaly menstruovat. Tyto subjekty musí při screeningu poskytnout negativní těhotenský test v séru a souhlasit s 1 z následujících:
• Úplná abstinence od pohlavního styku od 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léčiva do 5 dnů po poslední dávce studovaného léčiva; nebo
• Důsledné a správné používání jedné z následujících přijatelných metod antikoncepce:
• Mužský partner, který byl sterilní před vstupem ženského subjektu do studie a byl jediným sexuálním partnerem tohoto ženského subjektu.
• Implantáty levonorgestrelu.
• Injekční gestagen.
• Jakékoli nitroděložní tělísko s prokázanou mírou selhání nižší než 1 % za rok.
• Perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze gestagenní).
• Bariérové ​​metody, včetně diafragmy nebo kondomu se spermicidem.
• Zkoušející se domníval, že má očekávanou délku života ≥6 měsíců.
• ECOG Performance Status (PS) 0 nebo 1 (Karnofsky ≥80 %) [Oken, 1982].
• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je uvedeno níže:
• Hematologické
• Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l
• Hemoglobin ≥9 g/dl
• Krevní destičky ≥100 × 10^9/l
• Jaterní
• Sérový bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza ≤ 3 × ULN bez jaterních metastáz a alanin aminotransferáza ≤ 5 × ULN, pokud jsou zdokumentované jaterní metastázy
• Renální
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• NEBO -
• Vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min
• Subjekty musely mít srdeční ejekční frakci > 50 %, jak bylo změřeno echokardiogramem (ECHO) nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) a v rámci ústavního rozmezí normálu.
• Subjekty se stabilními metastázami centrálního nervového systému (stabilní po dobu alespoň 3 měsíců), jak bylo potvrzeno počítačovou tomografií (CT)/magnetickou rezonancí (MRI) nebo průkazem leptomeningeálního postižení, byli vhodní pouze v případě, že neužívali steroidy nebo antikonvulziva indukující enzymy.
• Subjekt nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která brání polykání a uchovávání perorálních léků.
• Podepsaný informovaný souhlas před registrací.
• Léčba kostních metastáz bisfosfonáty byla povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studovaného léku. Profylaktické použití bisfosfonátů u subjektů bez onemocnění kostí, s výjimkou léčby osteoporózy, nebylo povoleno.
• Subjekty, jejichž onemocnění byl estrogenový receptor + a/nebo progesteronový receptor + nebo neznámý stav, byly zařazeny do studie, pokud splňovaly následující kritéria:
• Měli symptomatické viscerální onemocnění, které vyžadovalo chemoterapii.
• Významná nádorová zátěž viscerálních orgánů
• Nemoc byla vyšetřovatelem považována za rychle postupující nebo život ohrožující.
• Subjekty, které dříve dostávaly endokrinní terapii a které již z této terapie neměly prospěch.

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebyl způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Subjekty, které dostávaly více než jeden předchozí chemoterapeutický režim v metastatickém nastavení
• Subjekty užívající léky uvedené v seznamu omezených léků a látek v sekci informací o léku pro lapatinib nebyly způsobilé pro studii. To zahrnovalo subjekty s pozitivním virem lidské imunodeficience, které dostávaly kombinovanou antiretrovirovou terapii kvůli možným farmakokinetickým interakcím s lapatinibem.
• Předchozí léčba lapatinibem.
• Souběžná protinádorová nebo souběžná radioterapie;
• Současná léčba zakázanými léky;
• Použití hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo delší, před první dávkou hodnocené léčby, nebo souběžná léčba zkoumanou látkou nebo účast v jiné klinické studii zahrnující hodnocené látky.
• Známá historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lapatinib nebo nab-paclitaxel nebo pomocné látky;
• Známá anamnéza nekontrolovaného interkurentního onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, klinicky významné srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by měly omezený soulad s požadavky studie.
• Měl aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Souběžné onemocnění nebo stav, který by způsobil, že by subjekt nebyl vhodný pro účast ve studii, nebo jakákoli vážná zdravotní porucha, která by narušovala bezpečnost subjektu.
• Těhotné nebo kojící ženy kdykoli během studie (kvůli potenciálním teratogenním nebo abortivním účinkům lapatinibu a kojení).
• Subjekty s onemocněními ovlivňujícími gastrointestinální funkci vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky, včetně; malabsorpční syndrom, požadavek na iv výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, např. resekce žaludku a nekontrolované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší.
• Nevyřešená nebo nestabilní závažná toxicita z předchozího podání jiného hodnoceného léku a/nebo předchozí léčby rakoviny.
• Předchozí malignita v anamnéze. Avšak jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu 5 let, nebo jedinci s kompletně resekovaným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem štítné žlázy nebo úspěšně léčeným karcinomem děložního čípku in situ, byli způsobilí, pokud uplynul alespoň 1 rok od definitivního chirurgického zákroku.
• nebo poskytnutí informovaného souhlasu.

Další kritéria způsobilosti:

• K posouzení jakéhokoli potenciálního dopadu na způsobilost subjektu s ohledem na bezpečnost musí zkoušející nahlédnout do následujících dokumentů, kde jsou podrobné informace týkající se varování, preventivních opatření, kontraindikací, nežádoucích účinků a dalších významných údajů týkajících se používaných zkoumaných přípravků. v této studii: Brožura klinického výzkumníka (IB), SPM a označení produktu nab-paclitaxel.