Fase II Lapatinib más Nab-Paclitaxel como terapia de primera y segunda línea en her2+ MBC

Criterios de inclusión:

Un sujeto era elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplicaban todos los siguientes criterios:

• Los sujetos deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente con enfermedad en estadio IV en el momento del diagnóstico primario o en la recaída después de una cirugía con intención curativa. Cuando la enfermedad estaba restringida a una lesión solitaria, la naturaleza neoplásica de la lesión debería haber sido confirmada por citología o histología.
• Amplificación documentada de ErbB2 3+ por inmunohistoquímica o una puntuación positiva (> 2,2) por FISH utilizando un resultado de laboratorio local (que se consideró suficiente en este estudio sin verificación adicional por parte de un laboratorio central).
• Los sujetos no deben haber recibido más de un régimen quimioterapéutico previo en el entorno metastásico.
• Si se había administrado un taxano en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico, la progresión debe haber ocurrido ≥12 meses después de completar este tratamiento.
• Se permitió la terapia previa con radiación para esta población con cáncer de mama si se administró en el entorno neoadyuvante o adyuvante no metastásico. La radioterapia administrada en el entorno metastásico, antes del inicio de la medicación del estudio, se permitió en un área limitada (p. ej., terapia paliativa y que afectaba a menos del 25 % de la médula ósea), si no era el único sitio de la enfermedad. Los sujetos deben haber completado el tratamiento de radiación y haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento de radiación (p. ej., supresión de la médula ósea) antes de comenzar el tratamiento combinado.
• El sujeto debe haber recibido todo el tratamiento de quimioterapia anterior al menos 4 semanas antes de la inscripción en este estudio y debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas. Sujetos que han recibido una dosis semanal de quimioterapia previa, p. la gemcitabina o la capecitabina pueden incorporarse de 2 a 3 semanas después de la interrupción del tratamiento, siempre que se hayan recuperado de todas las toxicidades relacionadas.
• Se permitió la terapia previa con trastuzumab en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico. El sujeto debe haber recibido todo el tratamiento previo con trastuzumab al menos 4 semanas antes de la inscripción en este estudio y debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas.
• Se permitió la terapia endocrina previa en el entorno neoadyuvante o adyuvante o metastásico. El sujeto debe haber recibido todo el tratamiento endocrino previo al menos 1 semana antes de la inscripción en este estudio y debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas.
• Se permitió el diagnóstico previo de cáncer siempre que el sujeto estuviera libre de enfermedad durante 5 años. Los sujetos con cáncer de piel de células basales o de células escamosas completamente resecado, cáncer de tiroides o carcinoma de cuello uterino tratado con éxito in situ se permitieron si había pasado 1 año o más desde la cirugía definitiva.
• Los sujetos deben haber tenido una enfermedad medible, de acuerdo con las pautas de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST); definido como al menos 1 lesión que puede medirse con precisión en al menos 1 dimensión (diámetro más largo [LD] a registrar) mediante mamografía, ecografía o examen físico [Therasse, 2000].
• Se permitió la participación en el estudio a sujetos con metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable.
• Mujeres ≥18 años:
• Potencial no fértil (es decir, mujeres con ovarios funcionales que se sometieron a una ligadura de trompas o histerectomía documentada actual, o mujeres posmenopáusicas); o
• Capacidad fértil (es decir, mujeres con ovarios funcionales y sin deterioro documentado de la función oviductal o uterina que pudiera causar esterilidad). Esta categoría incluía mujeres con oligomenorrea (grave), mujeres perimenopáusicas y mujeres jóvenes que habían comenzado a menstruar. Estos sujetos deben proporcionar una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y estar de acuerdo con 1 de los siguientes:
• Abstinencia completa de las relaciones sexuales desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 5 días después de la última dosis del medicamento del estudio; o
• Uso constante y correcto de uno de los siguientes métodos aceptables de control de la natalidad:
• Pareja masculina que era estéril antes del ingreso de la mujer al estudio y que era la única pareja sexual de esa mujer.
• Implantes de levonorgestrel.
• Progestágeno inyectable.
• Cualquier dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
• Anticonceptivos orales (ya sea combinados o de progestágeno solo).
• Métodos de barrera, incluido el diafragma o el condón con espermicida.
• Considerado por el Investigador con una expectativa de vida de ≥6 meses.
• ECOG Performance Status (PS) de 0 o 1 (Karnofsky ≥80%) [Oken, 1982].
• Los sujetos deben haber tenido una función normal de los órganos y la médula como se indica a continuación:
• hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Plaquetas ≥100 × 10^9/L
• Hepático
• Bilirrubina sérica ≤ límite superior de lo normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa ≤3 × ULN sin metástasis hepáticas y alanina aminotransferasa ≤5 × ULN si se documentan metástasis hepáticas
• Renal
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL
• O -
• Depuración de creatinina calculada ≥40 ml/min
• Los sujetos deben haber tenido una fracción de eyección cardíaca de > 50 % según lo medido por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) y dentro del rango institucional de normalidad.
• Los sujetos con metástasis estables en el sistema nervioso central (estables durante al menos 3 meses) confirmadas por tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN) o evidencia de afectación leptomeníngea eran elegibles solo si no estaban tomando esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas.
• El sujeto debe haber estado libre de enfermedades gastrointestinales que impidan tragar y retener medicamentos orales.
• Consentimiento informado firmado antes del registro.
• Se permitió la terapia con bisfosfonatos para las metástasis óseas; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis del medicamento del estudio. No se permitió el uso profiláctico de bisfosfonatos en sujetos sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
• Los sujetos cuya enfermedad era receptor de estrógeno + y/o receptor de progesterona + o estado desconocido se incluyeron en el estudio si cumplían con los siguientes criterios:
• Tenían una enfermedad visceral sintomática que requería quimioterapia.
• Carga significativa de tumores de órganos viscerales
• El investigador consideró que la enfermedad progresaba rápidamente o amenazaba la vida.
• Sujetos que hayan recibido terapia endocrina previa y que ya no se beneficien de esta terapia.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no era elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Sujetos que recibieron más de un régimen quimioterapéutico previo en el entorno metastásico
• Los sujetos que tomaban tratamiento con los medicamentos incluidos en la lista de medicamentos y sustancias restringidas en la sección de información sobre medicamentos para lapatinib no fueron elegibles para el estudio. Esto incluyó sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana que recibieron terapia antirretroviral combinada debido a las posibles interacciones farmacocinéticas con lapatinib.
• Tratamiento previo con lapatinib.
• tratamiento concurrente contra el cáncer o radioterapia concomitante;
• Tratamiento concurrente con medicamentos prohibidos;
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento en investigación, o tratamiento concurrente con un agente en investigación o participación en otro ensayo clínico que involucre agentes en investigación.
• Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lapatinib o nab-paclitaxel o excipientes;
• Antecedentes conocidos de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tenía enfermedad hepática o biliar activa (con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Enfermedad o condición concurrente que haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en el estudio o cualquier trastorno médico grave que pudiera interferir con la seguridad del sujeto.
• Mujeres embarazadas o lactantes en cualquier momento durante el estudio (debido a los posibles efectos teratogénicos o abortivos de lapatinib y la lactancia).
• Sujetos con enfermedades que afectan la función gastrointestinal que resultan en una incapacidad para tomar medicamentos orales, que incluyen; síndrome de malabsorción, un requisito para la alimentación iv, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, p. resección gástrica y enfermedad inflamatoria intestinal no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Neuropatía periférica de Grado 2 o mayor.
• Toxicidad grave no resuelta o inestable por la administración previa de otro fármaco en investigación y/o de un tratamiento previo contra el cáncer.
• Antecedentes de malignidad previa. Sin embargo, los sujetos que habían estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con cáncer de piel de células basales o de células escamosas completamente resecado, cáncer de tiroides o carcinoma de cuello uterino in situ tratado con éxito eran elegibles si había pasado al menos 1 año desde la cirugía definitiva.
• o prestación del consentimiento informado.

Otras consideraciones sobre los criterios de elegibilidad:

• Para evaluar cualquier impacto potencial en la elegibilidad del sujeto con respecto a la seguridad, el investigador debe consultar los siguientes documentos para obtener información detallada sobre advertencias, precauciones, contraindicaciones, AE y otros datos significativos relacionados con los productos de investigación que se utilizan. en este estudio: Folleto del investigador clínico (IB), SPM y la etiqueta del producto nab-paclitaxel.