Fase II Lapatinib più Nab-Paclitaxel come terapia di prima e seconda linea nel suo MBC 2+

Criterio di inclusione:

Un soggetto era idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• - I soggetti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente con malattia in stadio IV alla diagnosi primaria o alla recidiva dopo intervento chirurgico con intento curativo. Laddove la malattia era limitata a una lesione solitaria, la natura neoplastica della lesione avrebbe dovuto essere confermata dalla citologia o dall'istologia.
• Amplificazione documentata di ErbB2 3+ mediante immunoistochimica o punteggio positivo (>2,2) mediante FISH utilizzando un risultato di laboratorio locale (considerato sufficiente in questo studio senza ulteriori verifiche da parte di un laboratorio centrale).
• I soggetti non devono aver ricevuto più di un precedente regime chemioterapico nel setting metastatico.
• Se un taxano è stato somministrato nel setting neoadiuvante, adiuvante o metastatico, la progressione deve essersi verificata ≥12 mesi dopo il completamento di questo trattamento.
• La precedente terapia con radiazioni per questa popolazione di carcinoma mammario era consentita se somministrata in ambito neoadiuvante o adiuvante non metastatico. La radioterapia somministrata nel contesto metastatico, prima dell'inizio del farmaco in studio, era consentita in un'area limitata (ad esempio, terapia palliativa e coinvolgimento di meno del 25% del midollo osseo), se non era l'unica sede della malattia. I soggetti devono aver completato il trattamento con radiazioni e essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate al trattamento con radiazioni (ad esempio, soppressione del midollo osseo) prima dell'inizio del trattamento combinato.
• Il soggetto deve aver ricevuto tutti i precedenti trattamenti chemioterapici almeno 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio e deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate. Soggetti che hanno ricevuto una dose settimanale di chemioterapia precedente, ad es. gemcitabina o capecitabina possono arruolarsi da 2 a 3 settimane dopo l'interruzione del trattamento, a condizione che si siano ripresi da tutte le tossicità correlate.
• Era consentita una precedente terapia con trastuzumab in ambito neoadiuvante, adiuvante o metastatico. Il soggetto deve aver ricevuto tutto il precedente trattamento con trastuzumab almeno 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio e deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate.
• La precedente terapia endocrina era consentita nel contesto neoadiuvante o adiuvante o metastatico. Il soggetto deve aver ricevuto tutti i precedenti trattamenti endocrini almeno 1 settimana prima dell'arruolamento in questo studio e deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate.
• La diagnosi preventiva di cancro era consentita a condizione che il soggetto fosse libero da malattia per 5 anni. I soggetti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose completamente resecato, carcinoma tiroideo o carcinoma cervicale trattato con successo in situ erano ammessi se era trascorso 1 anno o più dall'intervento chirurgico definitivo.
• I soggetti devono aver avuto una malattia misurabile, secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (diametro più lungo [LD] da registrare) mediante mammografia, ecografia o esame fisico [Therasse, 2000].
• Sono stati ammessi allo studio soggetti con metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile.
• Donne ≥18 anni di età:
• Potenziale non fertile (cioè donne con ovaie funzionanti che avevano una legatura delle tube o un'isterectomia documentata in corso o donne che erano in postmenopausa); O
• Potenziale fertile (cioè donne con ovaie funzionanti e nessuna compromissione documentata della funzione oviduttale o uterina che potrebbe causare sterilità). Questa categoria includeva donne con oligomenorrea (grave), donne in perimenopausa e giovani donne che avevano iniziato ad avere le mestruazioni. Questi soggetti devono fornire un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e accettare 1 dei seguenti punti:
• Completa astinenza dai rapporti da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio fino a 5 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; O
• Uso coerente e corretto di uno dei seguenti metodi accettabili di controllo delle nascite:
• Partner maschio che era sterile prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio ed era l'unico partner sessuale per quel soggetto femminile.
• Impianti di levonorgestrel.
• Progestinico iniettabile.
• Qualsiasi dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
• Contraccettivi orali (combinati o solo progestinici).
• Metodi di barriera, incluso diaframma o preservativo con uno spermicida.
• Considerato dallo sperimentatore avere un'aspettativa di vita di ≥6 mesi.
• ECOG Performance Status (PS) di 0 o 1 (Karnofsky ≥80%) [Oken, 1982].
• I soggetti devono aver avuto una normale funzione degli organi e del midollo come di seguito:
• Ematologico
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L
• Emoglobina ≥9 g/dL
• Piastrine ≥100 × 10^9/L
• Epatico
• Bilirubina sierica ≤ limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi ≤3 × ULN senza metastasi epatiche e alanina aminotransferasi ≤5 × ULN se metastasi epatiche documentate
• Renale
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL
• O -
• Clearance della creatinina calcolata ≥40 ml/min
• I soggetti devono aver avuto una frazione di eiezione cardiaca >50% misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) e all'interno dell'intervallo istituzionale normale.
• I soggetti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale (stabili per almeno 3 mesi) come confermato da tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) o evidenza di coinvolgimento leptomeningeo erano ammissibili solo se non assumevano steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici.
• Il soggetto non doveva essere affetto da malattie gastrointestinali che impedissero la deglutizione e il mantenimento di farmaci per via orale.
• Consenso informato firmato prima della registrazione.
• Era consentita la terapia con bifosfonati per le metastasi ossee; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso profilattico di bifosfonati in soggetti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi, non era consentito.
• I soggetti la cui malattia era recettore per gli estrogeni + e/o recettore per il progesterone + o uno stato sconosciuto sono stati inclusi nello studio se soddisfacevano i seguenti criteri:
• Avevano una malattia viscerale sintomatica che richiedeva la chemioterapia.
• Carico tumorale significativo degli organi viscerali
• La malattia è stata considerata dall'investigatore in rapida progressione o in pericolo di vita.
• Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina e che non beneficiavano più di questa terapia.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non era idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Soggetti che hanno ricevuto più di un precedente regime chemioterapico nel contesto metastatico
• I soggetti che assumevano il trattamento con i farmaci forniti nell'elenco dei farmaci e delle sostanze vietate nella sezione delle informazioni sui farmaci per lapatinib non erano idonei per lo studio. Ciò includeva soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con lapatinib.
• Precedente trattamento con lapatinib.
• Trattamento antitumorale concomitante o concomitante radioterapia;
• Trattamento concomitante con farmaci proibiti;
• Uso di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia stata la più lunga, prima della prima dose del trattamento sperimentale o, trattamento concomitante con un agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica che coinvolge agenti sperimentali.
• Storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lapatinib o nab-paclitaxel o eccipienti;
• Storia nota di malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia psichiatrica/situazioni sociali che avrebbero una limitata conformità ai requisiti dello studio.
• Aveva una malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Malattia o condizione concomitante che renderebbe il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio o qualsiasi grave disturbo medico che interferirebbe con la sicurezza del soggetto.
• Donne in gravidanza o in allattamento in qualsiasi momento durante lo studio (a causa dei potenziali effetti teratogeni o abortivi di lapatinib e dell'allattamento al seno).
• Soggetti con malattie che interessano la funzione gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, inclusi; sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione ev, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, ad es. resezione gastrica e malattia infiammatoria intestinale incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Neuropatia periferica di Grado 2 o superiore.
• Tossicità grave irrisolta o instabile da precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale e/o di precedente trattamento del cancro.
• Storia di precedente malignità. Tuttavia, i soggetti che erano stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose completamente resecato, carcinoma tiroideo o carcinoma cervicale in situ trattato con successo erano ammissibili se era trascorso almeno 1 anno dall'intervento chirurgico definitivo.
• o la prestazione del consenso informato.

Altre considerazioni sui criteri di ammissibilità:

• Per valutare qualsiasi potenziale impatto sull'ammissibilità del soggetto per quanto riguarda la sicurezza, lo sperimentatore deve fare riferimento ai seguenti documenti per informazioni dettagliate riguardanti avvertenze, precauzioni, controindicazioni, eventi avversi e altri dati significativi relativi al prodotto o ai prodotti sperimentali utilizzati in questo studio: brochure del ricercatore clinico (IB), SPM e etichetta del prodotto nab-paclitaxel.