Phase II Lapatinib plus Nab-Paclitaxel als Erst- und Zweitlinientherapie bei ihrem2+ MBC

Einschlusskriterien:

Ein Proband konnte nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutrafen:

• Bei den Probanden muss bei der Primärdiagnose oder beim Rückfall nach einer Operation mit kurativer Absicht ein histologisch bestätigter invasiver Brustkrebs im Stadium IV vorliegen. Wenn die Erkrankung auf eine einzelne Läsion beschränkt war, hätte die neoplastische Natur der Läsion durch Zytologie oder Histologie bestätigt werden müssen.
• Dokumentierte Amplifikation von ErbB2 3+ durch Immunhistochemie oder ein positiver Score (>2,2) durch FISH unter Verwendung eines lokalen Laborergebnisses (das in dieser Studie ohne weitere Überprüfung durch ein Zentrallabor als ausreichend angesehen wurde).
• Die Probanden dürfen im metastasierten Umfeld nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie erhalten haben.
• Wenn ein Taxan neoadjuvant, adjuvant oder metastasiert verabreicht wurde, muss die Progression ≥ 12 Monate nach Abschluss dieser Behandlung eingetreten sein.
• Eine vorherige Strahlentherapie war für diese Brustkrebspopulation zulässig, wenn sie neoadjuvant oder adjuvant nicht metastasiert durchgeführt wurde. Eine im metastasierten Umfeld vor Beginn der Studienmedikation verabreichte Strahlentherapie war in einem begrenzten Bereich (z. B. Palliativtherapie und Beanspruchung von weniger als 25 % des Knochenmarks) zulässig, wenn dies nicht der einzige Krankheitsherd war. Die Probanden müssen vor Beginn der Kombinationsbehandlung die Strahlenbehandlung abgeschlossen und sich von allen mit der akuten Strahlenbehandlung verbundenen Toxizitäten (z. B. Knochenmarkssuppression) erholt haben.
• Der Proband muss mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie alle vorherigen Chemotherapiebehandlungen erhalten haben und sich von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben. Probanden, die zuvor eine wöchentliche Dosis einer Chemotherapie erhalten haben, z. Gemcitabin oder Capecitabin können 2 bis 3 Wochen nach Beendigung der Behandlung aufgenommen werden, sofern sie sich von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben.
• Eine vorherige Therapie mit Trastuzumab im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting war zulässig. Der Proband muss mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie alle vorherigen Trastuzumab-Behandlungen erhalten haben und sich von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben.
• Eine vorherige endokrine Therapie war im neoadjuvanten oder adjuvanten oder metastasierten Setting zulässig. Der Proband muss mindestens eine Woche vor der Aufnahme in diese Studie alle vorherigen endokrinen Behandlungen erhalten haben und sich von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben.
• Eine vorherige Krebsdiagnose war zulässig, solange der Proband fünf Jahre lang krankheitsfrei war. Probanden mit vollständig reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkrebs oder erfolgreich behandeltem Zervixkarzinom in situ wurden zugelassen, wenn seit der endgültigen Operation mindestens ein Jahr vergangen war.
• Die Probanden müssen gemäß den RECIST-Richtlinien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) eine messbare Erkrankung gehabt haben. definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser [LD]) durch Mammographie, Ultraschall oder körperliche Untersuchung genau gemessen werden kann [Therasse, 2000].
• Probanden mit Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung wurden in die Studie aufgenommen.
• Frauen ≥18 Jahre:
• Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen mit funktionierenden Eierstöcken, bei denen aktuell eine Tubenligatur oder Hysterektomie dokumentiert wurde, oder Frauen, die sich in der Postmenopause befanden); oder
• Gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen mit funktionierenden Eierstöcken und keiner dokumentierten Beeinträchtigung der Eileiter- oder Uterusfunktion, die zu Sterilität führen würde). Zu dieser Kategorie gehörten Frauen mit Oligomenorrhoe (schwerwiegend), Frauen in der Perimenopause und junge Frauen, die mit der Menstruation begonnen hatten. Diese Probanden müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest vorlegen und einer der folgenden Bedingungen zustimmen:
• Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr ab 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation bis 5 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation; oder
• Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung:
• Männlicher Partner, der vor Eintritt der weiblichen Versuchsperson in die Studie unfruchtbar war und der einzige Sexualpartner dieser weiblichen Versuchsperson war.
• Implantate von Levonorgestrel.
• Injizierbares Gestagen.
• Jedes Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
• Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Gestagen).
• Barrieremethoden, einschließlich Diaphragma oder Kondom mit einem Spermizid.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes beträgt die Lebenserwartung ≥6 Monate.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 (Karnofsky ≥80 %) [Oken, 1982].
• Die Probanden müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie folgt verfügen:
• Hämatologische
• Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/L
• Hämoglobin ≥9 g/dl
• Blutplättchen ≥100 × 10^9/L
• Leber
• Serumbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase ≤3 × ULN ohne Lebermetastasen und Alanin-Aminotransferase ≤5 × ULN, wenn Lebermetastasen dokumentiert sind
• Nieren
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dl
• ODER -
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min
• Die Probanden müssen eine Herzauswurffraktion von >50 % gehabt haben, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA), und innerhalb des institutionellen Normalbereichs liegen.
• Probanden mit stabilen Metastasen im zentralen Nervensystem (mindestens 3 Monate stabil), bestätigt durch Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) oder Anzeichen einer leptomeningealen Beteiligung, kamen nur dann in Frage, wenn sie keine Steroide oder enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnahmen.
• Der Proband muss frei von Magen-Darm-Erkrankungen gewesen sein, die das Schlucken und Aufbewahren oraler Medikamente erschweren.
• Unterzeichnete Einverständniserklärung vor der Registrierung.
• Eine Bisphosphonat-Therapie bei Knochenmetastasen war erlaubt; Allerdings muss die Behandlung vor der ersten Dosis der Studienmedikation begonnen werden. Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Probanden ohne Knochenerkrankung, mit Ausnahme der Behandlung von Osteoporose, war nicht zulässig.
• Probanden, deren Erkrankung Östrogenrezeptor + und/oder Progesteronrezeptor + war oder deren Status unbekannt war, wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten:
• Sie hatten eine symptomatische viszerale Erkrankung, die eine Chemotherapie erforderte.
• Erhebliche Tumorlast der viszeralen Organe
• Der Prüfer ging davon aus, dass die Krankheit schnell fortschreitet oder lebensbedrohlich ist.
• Probanden, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten hatten und von dieser Therapie keinen Nutzen mehr hatten.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband konnte nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Probanden, die im metastasierten Umfeld mehr als eine vorherige Chemotherapie erhalten haben
• Probanden, die eine Behandlung mit Medikamenten erhielten, die in der Liste der eingeschränkten Medikamente und Substanzen im Abschnitt „Arzneimittelinformationen“ für Lapatinib aufgeführt sind, waren für die Studie nicht geeignet. Hierzu gehörten auch Personen, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus getestet wurden und wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Lapatinib eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten.
• Vorherige Behandlung mit Lapatinib.
• Gleichzeitige Krebsbehandlung oder begleitende Strahlentherapie;
• Gleichzeitige Behandlung mit verbotenen Medikamenten;
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung oder gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten.
• Bekannte allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lapatinib oder Nab-Paclitaxel oder deren Hilfsstoffe zurückzuführen sind;
• Bekannte Vorgeschichte unkontrollierter interkurrenter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hatte eine aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Gleichzeitige Krankheit oder Erkrankung, die den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde, oder eine schwerwiegende medizinische Störung, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen würde.
• Schwangere oder stillende Frauen zu jedem Zeitpunkt der Studie (aufgrund der möglichen teratogenen oder abortiven Wirkung von Lapatinib und Stillen).
• Personen mit Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion beeinträchtigen und dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können, einschließlich; Malabsorptionssyndrom, eine Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, z. B. Magenresektion und unkontrollierte entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher.
• Ungelöste oder instabile, schwerwiegende Toxizität aufgrund der vorherigen Verabreichung eines anderen Prüfpräparats und/oder einer früheren Krebsbehandlung.
• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung. Allerdings waren Probanden teilnahmeberechtigt, die seit 5 Jahren krankheitsfrei waren, oder Probanden mit vollständig reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkrebs oder erfolgreich behandeltem Zervixkarzinom in situ, wenn seit der endgültigen Operation mindestens ein Jahr vergangen war.
• oder die Erteilung einer Einverständniserklärung.

Weitere Überlegungen zu den Zulassungskriterien:

• Um mögliche Auswirkungen auf die Eignung eines Probanden im Hinblick auf die Sicherheit zu beurteilen, muss der Prüfer die folgenden Dokumente heranziehen, um detaillierte Informationen zu Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und anderen wichtigen Daten im Zusammenhang mit dem/den verwendeten Prüfpräparat(en) zu erhalten in dieser Studie: Clinical Investigator's Brochure (IB), SPM und das Nab-Paclitaxel-Produktetikett.