7 dní erlotinib neoadjuvans, po kterých následuje adjuvans erlotinib-gemcitabin u pacientů s rakovinou pankreatu

Náš současný návrh klinické studie zahrnuje krátkou předoperační léčbu erlotinibem v monoterapii následovanou pooperačním erlotinibem-gemcitabinem v neoadjuvantním/adjuvantním přístupu k léčbě pacientů s resekabilním adenokarcinomem pankreatu. Krátkodobá předoperační léčba erlotinibem má dva cíle: 1) erlotinib může svými cytostatickými účinky bránit schopnosti nádorových buněk metastázovat v době chirurgické resekce s minimálními toxickými účinky a bez prodlevy v chirurgické léčbě; 2) skutečné účinky erlotinibu na potenciální determinanty odpovědi lze nejlépe testovat na samotném karcinomu slinivky, protože žádný jiný model se nemůže lépe podobat autentickému mikroprostředí nádoru pacientů. Pooperační léčebná složka protokolu se pokouší zlepšit prokázané účinky gemcitabinu přidáním erlotinibu v adjuvantní léčbě, což je léková kombinace, která, jak již bylo uvedeno, se již ukázala jako výhodná pro pacienty s pokročilým karcinomem pankreatu.

Tradičně se chemoterapie rakoviny prováděla empirickým způsobem tak, že se nejprve vybral režim založený na důkazech z klinických studií a klinických parametrech a poté se vyhodnotila objektivní odpověď na tento režim za použití klinických a radiografických zobrazovacích prostředků. Tento přístup trpí mnoha nevýhodami, z nichž nejnápadnější je nemožnost vybrat lepší pacientské kandidáty před zahájením terapie, čímž se šetří riziko a náklady neúčinné léčby pro pacienty, u kterých je nepravděpodobná odpověď. Protože exprese proteinu EGFR u karcinomu slinivky sama o sobě není prediktivní pro terapeutickou odpověď, alternativní metody výběru pacientů se zdají být zásadní pro úspěch léčby cílené na EGFR. Pochopení molekulární signalizace EGFR umožnilo, aby se proces vývoje léku posunul od empirického náhodného screeningového přístupu k racionálnějšímu a mechanistickému přístupu zaměřenému na cíl. Mezi četnými pokusy o identifikaci molekulárních determinantů citlivosti nádorových buněk na inhibitory EGFR vynikají dvě hlavní paradigmata: 1) aktivace následných farmakodynamických efektorů spojených s odpovědí na lék (tj. fosforylace Akt nebo kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK); exprese c-fos) a 2) predikce citlivosti na základě "statického" analytu (detekce senzibilizujících mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR); epiteliálně-mezenchymální přechodový profil). Vzhledem ke složitosti faktorů, které řídí odpověď rakoviny slinivky břišní na erlotinib, biologické heterogenitě maligního fenotypu a celkově relativně nízké míře odpovědi, se však domníváme, že je nepravděpodobné, že by analýza jednoho biomarkeru byla užitečná pro výběr pacientů. V tomto smyslu se zdá užitečnější komplexní analýza dynamického panelu biomarkerů relevantních pro signalizaci EGFR a mechanismus účinku erlotinibu. Kromě toho omezená schopnost odběru vzorků tkáně rakoviny slinivky často vylučuje korelaci biomarkerů s testy vypracovanými v modelech xenoimplantátů nebo v podmínkách in vitro.

Translačním zdůvodněním tohoto návrhu je proto vyvinout prediktivní testy citlivosti a rezistence na chemoterapii (CSRA) pro pacienty s karcinomem pankreatu léčené erlotinibem a gemcitabinem. To bude představovat velký pokrok, protože CSRA by umožnila predikci klinické odpovědi před zahájením léčby.