7 jours d'erlotinib néo-adjuvant, suivis d'un adjuvant erlotinib-gemcitabine chez des patients atteints d'un cancer du pancréas

Notre proposition d'essai clinique actuelle comprend un court traitement préopératoire d'erlotinib en monothérapie suivi d'erlotinib-gemcitabine postopératoire dans une approche néo-adjuvante/adjuvante du traitement des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique résécable. Le traitement préopératoire à l'erlotinib de courte durée a deux objectifs : 1) l'erlotinib, par ses effets cytostatiques, peut entraver la capacité des cellules tumorales à métastaser au moment de la résection chirurgicale avec des effets toxiques minimes et sans retarder le traitement chirurgical ; 2) les véritables effets de l'erlotinib sur les déterminants potentiels de la réponse peuvent être mieux dosés sur le cancer du pancréas lui-même, car aucun autre modèle ne peut mieux ressembler au microenvironnement tumoral authentique des patients. La composante de traitement postopératoire du protocole tente d'améliorer les effets démontrés de la gemcitabine en ajoutant l'erlotinib dans le cadre adjuvant, une combinaison de médicaments qui, comme mentionné, s'est déjà avérée avantageuse pour les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé.

Traditionnellement, la chimiothérapie du cancer a été menée de manière empirique en sélectionnant d'abord un régime basé sur des preuves d'essais cliniques et des paramètres cliniques, puis en évaluant la réponse objective à ce régime en utilisant des moyens d'imagerie clinique et radiographique. Cette approche souffre de nombreux inconvénients, notamment l'incapacité de sélectionner les meilleurs patients candidats avant le début du traitement, épargnant ainsi le risque et les dépenses d'un traitement inefficace pour les patients qui sont peu susceptibles de répondre. Étant donné que l'expression de la protéine EGFR dans le cancer du pancréas en elle-même n'est pas prédictive de la réponse thérapeutique, des méthodes alternatives de sélection des patients semblent essentielles au succès du traitement ciblé par l'EGFR. La compréhension de la signalisation moléculaire de l'EGFR a permis au processus de développement de médicaments de passer d'une approche empirique de dépistage aléatoire à une approche plus rationnelle et mécaniste, ciblée. Parmi les multiples tentatives d'identification des déterminants moléculaires de la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs de l'EGFR, deux principaux paradigmes se distinguent : 1) l'activation des effecteurs pharmacodynamiques en aval associés à la réponse au médicament (c'est-à-dire la phosphorylation d'Akt ou de kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK); expression de c-fos), et 2) prédiction de la sensibilité basée sur un analyte « statique » (détection des mutations sensibilisantes du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ; profil de transition épithéliale-mésenchymateuse). Cependant, compte tenu de la complexité des facteurs régissant la réponse du cancer du pancréas à l'erlotinib, de l'hétérogénéité biologique du phénotype malin et des taux de réponse globaux relativement faibles, nous pensons qu'il est peu probable que l'analyse d'un seul biomarqueur soit utile pour la sélection des patients. Une analyse complète d'un panel dynamique de biomarqueurs pertinents pour la signalisation de l'EGFR et le mécanisme d'action de l'erlotinib semble plus utile dans ce sens. En outre, la capacité limitée de l'échantillonnage des tissus du cancer du pancréas empêche souvent la corrélation des biomarqueurs avec les tests élaborés dans des modèles de xénogreffe ou des conditions in vitro.

La justification translationnelle de cette proposition est donc de développer des tests prédictifs de sensibilité-résistance à la chimiothérapie (CSRA) pour les patients atteints de cancer du pancréas traités par l'erlotinib et la gemcitabine. Cela représentera une avancée majeure, car le CSRA permettrait de prédire la réponse clinique avant l'initiation du traitement.