7 Dias de Erlotinibe Neoadjuvante, Seguido de Adjuvante Erlotinibe-gemcitabina em Pacientes com Câncer Pancreático

Nossa proposta de ensaio clínico atual inclui um curso curto de erlotinibe como agente único pré-operatório seguido por erlotinibe-gencitabina pós-operatório em uma abordagem neoadjuvante/adjuvante para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma pancreático ressecável. O tratamento pré-operatório de curta duração com erlotinibe atende a dois objetivos: 1) o erlotinibe, por meio de seus efeitos citostáticos, pode prejudicar a capacidade das células tumorais de metástase no momento da ressecção cirúrgica com efeitos tóxicos mínimos e sem atraso no tratamento cirúrgico; 2) os verdadeiros efeitos do erlotinibe em potenciais determinantes de resposta podem ser melhor avaliados no próprio câncer pancreático, uma vez que nenhum outro modelo pode se assemelhar melhor ao microambiente tumoral autêntico do paciente. O componente de tratamento pós-operatório do protocolo tenta melhorar os efeitos demonstrados da gencitabina adicionando erlotinib no cenário adjuvante, uma combinação de drogas que, conforme mencionado, já provou ser vantajosa para pacientes com câncer pancreático avançado.

Tradicionalmente, a quimioterapia para o câncer tem sido conduzida de forma empírica, primeiro selecionando um regime com base em evidências de ensaios clínicos e parâmetros clínicos e, em seguida, avaliando a resposta objetiva a esse regime empregando meios de imagem clínica e radiográfica. Esta abordagem sofre de muitas desvantagens, principalmente a incapacidade de selecionar os melhores pacientes candidatos antes do início da terapia, poupando assim o risco e a despesa de tratamento ineficaz para pacientes que provavelmente não responderão. Uma vez que a expressão da proteína EGFR no câncer pancreático por si só não é preditiva da resposta terapêutica, métodos alternativos de seleção de pacientes parecem ser essenciais para o sucesso do tratamento direcionado ao EGFR. A compreensão da sinalização molecular do EGFR permitiu que o processo de desenvolvimento de medicamentos mudasse de uma abordagem de triagem aleatória empírica para uma abordagem direcionada ao alvo mais racional e mecanicista. Entre as múltiplas tentativas de identificar determinantes moleculares da sensibilidade das células tumorais aos inibidores do EGFR, destacam-se dois paradigmas principais: 1) ativação de efetores farmacodinâmicos a jusante associados à resposta ao fármaco (i.e. fosforilação de Akt ou quinase regulada por sinal extracelular (ERK); expressão de c-fos) e 2) predição de sensibilidade com base em um analito "estático" (detecção de mutações sensibilizadoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); perfil de transição epitelial-mesenquimal). No entanto, dada a complexidade dos fatores que regem a resposta do câncer pancreático ao erlotinibe, a heterogeneidade biológica do fenótipo maligno e as taxas de resposta relativamente baixas em geral, acreditamos que é improvável que a análise de um único biomarcador seja útil para a seleção de pacientes. Uma análise abrangente de um painel dinâmico de biomarcadores relevantes para a sinalização do EGFR e o mecanismo de ação do erlotinibe parece mais útil nesse sentido. Além disso, a capacidade limitada de amostragem de tecido de câncer pancreático muitas vezes impede a correlação de biomarcadores com ensaios elaborados em modelos de xenoenxerto ou condições in vitro.

A lógica translacional desta proposta é, portanto, desenvolver ensaios preditivos de sensibilidade e resistência à quimioterapia (CSRA) para pacientes com carcinoma de pâncreas tratados com erlotinib e gencitabina. Isso representará um grande avanço, pois a CSRA possibilitaria a previsão da resposta clínica antes do início da terapia.