7 dage med Erlotinib Neo-adjuvans, efterfulgt af Adjuvans Erlotinib-gemcitabin hos patienter med pancreascancer

Vores nuværende forslag til kliniske forsøg inkluderer et kort forløb med præoperativt enkeltstof erlotinib efterfulgt af postoperativt erlotinib-gemcitabin i en neo-adjuverende/adjuverende tilgang til behandling af patienter med resektabelt pancreas-adenokarcinom. Den korte præoperative erlotinibbehandling tjener to formål: 1) erlotinib kan gennem sin cytostatiske virkning hindre tumorcellers evne til at metastasere på tidspunktet for kirurgisk resektion med minimal toksisk effekt og ingen forsinkelse i kirurgisk behandling; 2) de sande virkninger af erlotinib på potentielle responsdeterminanter kan bedst analyseres på selve bugspytkirtelkræften, da ingen anden model bedre kan ligne patientens autentiske tumormikromiljø. Den postoperative behandlingskomponent i protokollen forsøger at forbedre de påviste virkninger af gemcitabin ved at tilføje erlotinib i adjuverende omgivelser, en lægemiddelkombination, der som nævnt allerede har vist sig at være fordelagtig for patienter med fremskreden bugspytkirtelkræft.

Traditionelt er kemoterapi for cancer blevet udført på en empirisk måde ved først at vælge et regime baseret på kliniske forsøgsbeviser og kliniske parametre, og derefter ved at vurdere den objektive respons på dette regime ved at anvende kliniske og røntgenbilleder. Denne tilgang lider af mange ulemper, mest iøjnefaldende den manglende evne til at udvælge de bedre patientkandidater før påbegyndelse af terapien, hvilket sparer risikoen og omkostningerne ved ineffektiv behandling for patienter, som sandsynligvis ikke vil reagere. Eftersom ekspression af EGFR-protein i bugspytkirtlen ikke i sig selv forudsiger terapeutisk respons, synes alternative metoder til patientudvælgelse at være afgørende for succesen med EGFR-målrettet behandling. Forståelsen af ​​EGFR molekylær signalering har gjort det muligt for lægemiddeludviklingsprocessen at skifte fra en empirisk tilfældig screeningstilgang til en mere rationel og mekanistisk, målrettet tilgang. Blandt flere forsøg på at identificere molekylære determinanter for tumorcellefølsomhed over for EGFR-hæmmere er der to hovedparadigmer, der skiller sig ud: 1) aktivering af nedstrøms farmakodynamiske effektorer forbundet med respons på lægemidlet (dvs. phosphorylering af Akt eller ekstracellulær signal-reguleret kinase (ERK); ekspression af c-fos), og 2) forudsigelse af følsomhed baseret på en "statisk" analyt (påvisning af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) sensibiliserende mutationer; epitel-mesenkymal overgangsprofil). Men i betragtning af kompleksiteten af ​​faktorer, der styrer pancreaskræftrespons på erlotinib, den biologiske heterogenitet af malign fænotype og generelt relativt lave responsrater, mener vi, at det er usandsynligt, at analyse af en enkelt biomarkør vil være nyttig til patientvalg. En omfattende analyse af et dynamisk panel af biomarkører, der er relevante for EGFR-signalering og erlotinibs virkningsmekanisme, synes mere nyttig i den forstand. Ydermere udelukker den begrænsede evne til vævsprøvetagning fra bugspytkirtelkræft ofte biomarkørkorrelation til analyser, der er udarbejdet i xenograft-modeller eller in vitro-tilstande.

Den translationelle begrundelse for dette forslag er derfor at udvikle prædiktive kemoterapi sensitivitets-resistens assays (CSRA) for pancreas carcinoma patienter behandlet med erlotinib og gemcitabin. Dette vil repræsentere et stort fremskridt, fordi CSRA vil muliggøre forudsigelse af klinisk respons før påbegyndelse af behandling.