7-dniowy neoadiuwantowy erlotynib, a następnie adiuwantowy erlotynib-gemcytabina u pacjentów z rakiem trzustki

Nasza obecna propozycja badania klinicznego obejmuje krótki kurs przedoperacyjnego pojedynczego leku erlotynibu, a następnie pooperacyjnego leczenia erlotynibem-gemcytabiną w podejściu neoadiuwantowym/adiuwantowym w leczeniu pacjentów z resekcyjnym gruczolakorakiem trzustki. Krótkotrwałe przedoperacyjne leczenie erlotynibem służy dwóm celom: 1) erlotynib poprzez swoje działanie cytostatyczne może hamować zdolność komórek nowotworowych do tworzenia przerzutów w czasie resekcji chirurgicznej przy minimalnych skutkach toksycznych i bez opóźnień w leczeniu chirurgicznym; 2) prawdziwy wpływ erlotynibu na potencjalne determinanty odpowiedzi można najlepiej ocenić na samym raku trzustki, ponieważ żaden inny model nie może lepiej odzwierciedlać autentycznego mikrośrodowiska pacjenta. Część protokołu dotycząca leczenia pooperacyjnego ma na celu poprawę wykazanych efektów gemcytabiny poprzez dodanie erlotynibu w ramach leczenia uzupełniającego, kombinacji leków, która, jak już wspomniano, okazała się korzystna dla pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki.

Tradycyjnie chemioterapię raka prowadzono w sposób empiryczny, najpierw wybierając schemat oparty na dowodach z badań klinicznych i parametrach klinicznych, a następnie oceniając obiektywną odpowiedź na ten schemat, stosując kliniczne i radiograficzne środki obrazowania. To podejście ma wiele wad, najbardziej rzucającą się w oczy niemożność wybrania lepszych kandydatów na pacjentów przed rozpoczęciem terapii, oszczędzając w ten sposób ryzyka i kosztów nieskutecznego leczenia pacjentów, którzy prawdopodobnie nie zareagują. Ponieważ sama ekspresja białka EGFR w raku trzustki nie jest wskaźnikiem odpowiedzi terapeutycznej, wydaje się, że alternatywne metody selekcji pacjentów są kluczowe dla powodzenia leczenia ukierunkowanego na EGFR. Zrozumienie sygnalizacji molekularnej EGFR umożliwiło zmianę procesu opracowywania leków z empirycznego losowego badania przesiewowego na bardziej racjonalne i mechanistyczne podejście ukierunkowane na cel. Wśród wielu prób identyfikacji molekularnych uwarunkowań wrażliwości komórek nowotworowych na inhibitory EGFR, wyróżniają się dwa główne paradygmaty: 1) aktywacja dalszych efektorów farmakodynamicznych związanych z odpowiedzią na lek (tj. fosforylacja Akt lub kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK); ekspresja c-fos) oraz 2) przewidywanie wrażliwości na podstawie „statycznego” analitu (wykrywanie mutacji uczulających receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR); profil przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego). Jednak biorąc pod uwagę złożoność czynników rządzących odpowiedzią raka trzustki na erlotynib, biologiczną heterogenność fenotypu złośliwego i ogólnie stosunkowo niskie wskaźniki odpowiedzi, uważamy, że jest mało prawdopodobne, aby analiza pojedynczego biomarkera była przydatna do selekcji pacjentów. W tym sensie bardziej przydatna wydaje się kompleksowa analiza dynamicznego panelu biomarkerów istotnych dla sygnalizacji EGFR i mechanizmu działania erlotynibu. Ponadto ograniczona możliwość pobierania próbek tkanki raka trzustki często wyklucza korelację biomarkerów z testami opracowanymi w modelach ksenoprzeszczepów lub w warunkach in vitro.

Translacyjnym uzasadnieniem tej propozycji jest zatem opracowanie predykcyjnych testów wrażliwości na chemioterapię (CSRA) dla pacjentów z rakiem trzustki leczonych erlotynibem i gemcytabiną. Będzie to stanowiło duży postęp, ponieważ CSRA umożliwi przewidywanie odpowiedzi klinicznej przed rozpoczęciem terapii.