膵臓がん患者に対する7日間のエルロチニブネオアジュバントとそれに続くアジュバントエルロチニブゲムシタビン

我々の現在の臨床試験提案には、切除可能な膵臓腺癌患者の治療に対するネオアジュバント/アジュバントアプローチにおける、術前の単剤エルロチニブとそれに続く術後のエルロチニブ-ゲムシタビンの短期コースが含まれています。 短期コースの術前エルロチニブ治療は 2 つの目的を果たします。1) エルロチニブは細胞増殖抑制効果により、毒性影響を最小限に抑え、外科的治療を遅らせることなく、外科的切除時に腫瘍細胞の転移能力を阻害する可能性があります。 2) 反応の潜在的な決定因子に対するエルロチニブの真の効果は、患者の真の腫瘍微小環境にこれ以上似たモデルはないため、膵臓がん自体で最もよく評価することができます。 このプロトコルの術後治療要素は、アジュバント設定でエルロチニブを追加することでゲムシタビンの証明された効果を改善しようとします。エルロチニブは、前述したように、進行性膵臓がん患者にとって有益であることがすでに証明されている併用薬です。

伝統的に、がんの化学療法は、最初に臨床試験の証拠と臨床パラメータに基づいてレジメンを選択し、次に臨床および放射線画像化手段を使用してそのレジメンに対する客観的な反応を評価するという経験的な方法で行われてきました。 このアプローチには多くの欠点があり、最も顕著なのは、治療開始前により良い患者候補を選択できないことであり、その結果、反応の可能性が低い患者に対する効果のない治療のリスクと費用を節約できることです。 膵臓がんにおける EGFR タンパク質の発現自体は治療反応を予測できないため、EGFR 標的治療の成功には患者選択の別の方法が不可欠であると考えられます。 EGFR分子シグナル伝達の理解により、医薬品開発プロセスは、経験的なランダムスクリーニングアプローチから、より合理的で機械的な、標的指向のアプローチに移行することが可能になりました。 EGFR阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性の分子決定因子を同定する複数の試みの中で、際立った2つの主なパラダイムがあります: 1) 薬物への反応に関連する下流の薬力学的エフェクターの活性化（すなわち、 Akt または細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) のリン酸化。 ２）「静的」分析物に基づく感度の予測（上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異の検出；上皮間葉移行プロファイル）。 しかし、エルロチニブに対する膵臓がんの反応を支配する要因の複雑さ、悪性表現型の生物学的不均一性、および全体的に比較的低い奏効率を考慮すると、単一のバイオマーカーの分析が患者の選択に役立つ可能性は低いと考えられます。 その意味では、EGFRシグナル伝達とエルロチニブの作用機序に関連するバイオマーカーの動的なパネルの包括的な分析がより有用であると思われる。 さらに、膵臓がん組織サンプリングの能力が限られているため、異種移植モデルまたはインビトロ条件で行われたアッセイとのバイオマーカー相関が妨げられることがよくあります。

したがって、この提案の根本的な理論的根拠は、エルロチニブとゲムシタビンで治療されている膵臓癌患者に対する予測化学療法感受性抵抗性アッセイ (CSRA) を開発することです。 CSRAにより治療開始前に臨床反応を予測できるようになるため、これは大きな進歩となるだろう。