7 giorni di erlotinib neo-adiuvante, seguito da adiuvante erlotinib-gemcitabina nei pazienti affetti da cancro al pancreas

La nostra attuale proposta di sperimentazione clinica include un breve ciclo preoperatorio di erlotinib in monoterapia seguito da erlotinib-gemcitabina postoperatorio in un approccio neo-adiuvante/adiuvante al trattamento di pazienti con adenocarcinoma pancreatico resecabile. Il breve trattamento preoperatorio con erlotinib ha due obiettivi: 1) erlotinib, attraverso i suoi effetti citostatici, può ostacolare la capacità delle cellule tumorali di metastatizzare al momento della resezione chirurgica con effetti tossici minimi e nessun ritardo nel trattamento chirurgico; 2) i veri effetti di erlotinib sui potenziali determinanti della risposta possono essere valutati al meglio sul cancro pancreatico stesso poiché nessun altro modello può assomigliare meglio al microambiente tumorale autentico del paziente. La componente di trattamento post-operatorio del protocollo tenta di migliorare gli effetti dimostrati della gemcitabina aggiungendo erlotinib nel setting adiuvante, una combinazione di farmaci che, come detto, si è già dimostrata vantaggiosa per i pazienti con carcinoma pancreatico avanzato.

Tradizionalmente, la chemioterapia per il cancro è stata condotta in modo empirico selezionando prima un regime basato su prove cliniche e parametri clinici, e quindi valutando la risposta obiettiva a quel regime impiegando mezzi di imaging clinico e radiografico. Questo approccio soffre di molti svantaggi, in particolare l'incapacità di selezionare i pazienti candidati migliori prima dell'inizio della terapia, risparmiando così il rischio e la spesa di un trattamento inefficace per i pazienti che difficilmente risponderanno. Poiché l'espressione del carcinoma pancreatico della proteina EGFR di per sé non è predittiva della risposta terapeutica, metodi alternativi di selezione dei pazienti sembrano essere essenziali per il successo del trattamento mirato all'EGFR. La comprensione della segnalazione molecolare dell'EGFR ha permesso al processo di sviluppo del farmaco di passare da un approccio di screening casuale empirico a un approccio più razionale e meccanicistico, diretto al bersaglio. Tra i molteplici tentativi di identificare i determinanti molecolari della sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori dell'EGFR, ci sono due paradigmi principali che si distinguono: 1) attivazione di effettori farmacodinamici a valle associati alla risposta al farmaco (es. fosforilazione di Akt o chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK); espressione di c-fos), e 2) previsione della sensibilità basata su un analita "statico" (rilevamento di mutazioni sensibilizzanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR); profilo di transizione epiteliale-mesenchimale). Tuttavia, data la complessità dei fattori che regolano la risposta del cancro del pancreas a erlotinib, l'eterogeneità biologica del fenotipo maligno e i tassi di risposta complessivamente relativamente bassi, riteniamo improbabile che l'analisi di un singolo biomarcatore sia utile per la selezione dei pazienti. Un'analisi completa di un pannello dinamico di biomarcatori rilevanti per la segnalazione dell'EGFR e il meccanismo d'azione di erlotinib sembra più utile in tal senso. Inoltre, la capacità limitata del campionamento del tessuto del cancro del pancreas spesso preclude la correlazione del biomarcatore ai test elaborati in modelli di xenotrapianto o condizioni in vitro.

La logica traslazionale di questa proposta è quindi quella di sviluppare test predittivi di sensibilità-resistenza alla chemioterapia (CSRA) per i pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib e gemcitabina. Questo rappresenterà un importante progresso, perché il CSRA consentirebbe la previsione della risposta clinica prima dell'inizio della terapia.