7 días de erlotinib neoadyuvante, seguido de erlotinib-gemcitabina adyuvante en pacientes con cáncer de páncreas

Nuestra propuesta de ensayo clínico actual incluye un curso corto de erlotinib como agente único preoperatorio seguido de erlotinib-gemcitabina posoperatorio en un enfoque neoadyuvante/adyuvante para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático resecable. El tratamiento preoperatorio de corta duración con erlotinib tiene dos objetivos: 1) erlotinib, a través de sus efectos citostáticos, puede dificultar la capacidad de las células tumorales para hacer metástasis en el momento de la resección quirúrgica con efectos tóxicos mínimos y sin demora en el tratamiento quirúrgico; 2) los verdaderos efectos de erlotinib sobre los posibles determinantes de la respuesta pueden evaluarse mejor en el propio cáncer de páncreas, ya que ningún otro modelo puede parecerse mejor al microambiente tumoral auténtico del paciente. El componente de tratamiento posoperatorio del protocolo intenta mejorar los efectos demostrados de la gemcitabina mediante la adición de erlotinib en el entorno adyuvante, una combinación de fármacos que, como se mencionó, ya ha demostrado ser ventajosa para los pacientes con cáncer de páncreas avanzado.

Tradicionalmente, la quimioterapia para el cáncer se ha llevado a cabo de manera empírica seleccionando primero un régimen basado en la evidencia de un ensayo clínico y parámetros clínicos, y luego evaluando la respuesta objetiva a ese régimen empleando medios clínicos y radiográficos de imágenes. Este enfoque adolece de muchas desventajas, la más notoria es la incapacidad de seleccionar a los mejores pacientes candidatos antes del inicio de la terapia, ahorrando así el riesgo y el gasto de un tratamiento ineficaz para pacientes que probablemente no responderán. Dado que la expresión de la proteína EGFR en el cáncer de páncreas por sí sola no predice la respuesta terapéutica, los métodos alternativos de selección de pacientes parecen ser esenciales para el éxito del tratamiento dirigido a EGFR. La comprensión de la señalización molecular de EGFR ha permitido que el proceso de desarrollo de fármacos cambie de un enfoque empírico de detección aleatoria a un enfoque más racional y mecanicista, dirigido al objetivo. Entre los múltiples intentos de identificar los determinantes moleculares de la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores de EGFR, se destacan dos paradigmas principales: 1) activación de efectores farmacodinámicos aguas abajo asociados con la respuesta al fármaco (es decir, fosforilación de Akt o quinasa regulada por señal extracelular (ERK); expresión de c-fos), y 2) predicción de sensibilidad basada en un analito "estático" (detección de mutaciones sensibilizantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); perfil de transición epitelial-mesenquimatosa). Sin embargo, dada la complejidad de los factores que rigen la respuesta del cáncer de páncreas al erlotinib, la heterogeneidad biológica del fenotipo maligno y las tasas de respuesta relativamente bajas en general, creemos que es poco probable que el análisis de un solo biomarcador sea útil para la selección de pacientes. Un análisis exhaustivo de un panel dinámico de biomarcadores relevantes para la señalización de EGFR y el mecanismo de acción de erlotinib parece más útil en ese sentido. Además, la capacidad limitada del muestreo de tejido de cáncer de páncreas a menudo impide la correlación de biomarcadores con ensayos elaborados en modelos de xenoinjerto o condiciones in vitro.

Por lo tanto, el fundamento traslacional de esta propuesta es desarrollar ensayos predictivos de sensibilidad-resistencia a la quimioterapia (CSRA) para pacientes con carcinoma de páncreas tratados con erlotinib y gemcitabina. Esto representará un gran avance, porque la CSRA permitiría la predicción de la respuesta clínica antes del inicio de la terapia.