7 Tage neoadjuvantes Erlotinib, gefolgt von adjuvantem Erlotinib-Gemcitabin bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Unser aktueller Vorschlag für eine klinische Studie umfasst eine kurze Behandlung mit präoperativem Einzelwirkstoff Erlotinib, gefolgt von postoperativem Erlotinib-Gemcitabin in einem neoadjuvanten/adjuvanten Ansatz zur Behandlung von Patienten mit resektablem Adenokarzinom des Pankreas. Die kurze präoperative Erlotinib-Behandlung dient zwei Zielen: 1) Erlotinib kann durch seine zytostatische Wirkung die Fähigkeit von Tumorzellen zur Metastasierung zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion behindern, mit minimalen toxischen Wirkungen und ohne Verzögerung der chirurgischen Behandlung; 2) Die tatsächlichen Auswirkungen von Erlotinib auf potenzielle Determinanten der Reaktion können am besten am Bauchspeicheldrüsenkrebs selbst untersucht werden, da kein anderes Modell der authentischen Tumormikroumgebung des Patienten besser ähneln kann. Die postoperative Behandlungskomponente des Protokolls versucht, die nachgewiesenen Wirkungen von Gemcitabin durch die Zugabe von Erlotinib im adjuvanten Setting zu verbessern, einer Medikamentenkombination, die sich, wie erwähnt, bereits als vorteilhaft für Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erwiesen hat.

Traditionell wurde die Chemotherapie bei Krebs auf empirische Weise durchgeführt, indem zunächst ein Behandlungsschema auf der Grundlage klinischer Studienergebnisse und klinischer Parameter ausgewählt wurde und dann die objektive Reaktion auf dieses Behandlungsschema mithilfe klinischer und radiologischer Bildgebungsverfahren beurteilt wurde. Dieser Ansatz hat viele Nachteile, vor allem die Unfähigkeit, vor Beginn der Therapie die besseren Patientenkandidaten auszuwählen, wodurch das Risiko und die Kosten einer ineffektiven Behandlung für Patienten, die wahrscheinlich nicht ansprechen, gespart werden. Da die Expression des EGFR-Proteins bei Bauchspeicheldrüsenkrebs allein keinen Einfluss auf das therapeutische Ansprechen hat, scheinen alternative Methoden der Patientenauswahl für den Erfolg einer EGFR-zielgerichteten Behandlung von entscheidender Bedeutung zu sein. Das Verständnis der molekularen EGFR-Signalübertragung hat es dem Arzneimittelentwicklungsprozess ermöglicht, von einem empirischen Zufallsscreening-Ansatz zu einem rationaleren und mechanistischeren, zielgerichteten Ansatz überzugehen. Unter den zahlreichen Versuchen, molekulare Determinanten der Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber EGFR-Inhibitoren zu identifizieren, stechen zwei Hauptparadigmen hervor: 1) Aktivierung nachgeschalteter pharmakodynamischer Effektoren, die mit der Reaktion auf das Medikament verbunden sind (d. h. Phosphorylierung von Akt oder extrazellulärer signalregulierter Kinase (ERK); Expression von c-fos) und 2) Vorhersage der Empfindlichkeit basierend auf einem „statischen“ Analyten (Nachweis sensibilisierender Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR); epithelial-mesenchymales Übergangsprofil). Angesichts der Komplexität der Faktoren, die die Reaktion von Bauchspeicheldrüsenkrebs auf Erlotinib steuern, der biologischen Heterogenität des malignen Phänotyps und der insgesamt relativ niedrigen Ansprechraten halten wir es jedoch für unwahrscheinlich, dass die Analyse eines einzelnen Biomarkers für die Patientenauswahl nützlich sein wird. Eine umfassende Analyse einer dynamischen Gruppe von Biomarkern, die für die EGFR-Signalübertragung und den Wirkmechanismus von Erlotinib relevant sind, scheint in diesem Sinne nützlicher zu sein. Darüber hinaus schließt die eingeschränkte Möglichkeit der Probenentnahme von Bauchspeicheldrüsenkrebsgewebe häufig eine Biomarkerkorrelation mit Tests aus, die in Xenotransplantatmodellen oder unter In-vitro-Bedingungen durchgeführt wurden.

Die translationale Begründung dieses Vorschlags besteht daher darin, prädiktive Chemotherapie-Sensitivitäts-Resistenz-Assays (CSRA) für Patienten mit Pankreaskarzinom zu entwickeln, die mit Erlotinib und Gemcitabin behandelt werden. Dies wird einen großen Fortschritt darstellen, da die CSRA eine Vorhersage des klinischen Ansprechens vor Beginn der Therapie ermöglichen würde.