Vliv sitagliptinu na funkci štěpu po transplantaci ostrůvků

Hypotéza: Sitagliptin užívaný po dobu 12 měsíců po infuzi ostrůvků významně zlepší funkci ostrůvků ve srovnání s kontrolní skupinou.

Účel: Zjistit, zda sitagliptin podávaný v době transplantace buněk ostrůvků (ICT) vede ke zlepšení funkce štěpu ostrůvků za 3 a 12 měsíců po transplantaci.

Design studie: prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, jednocentrická, placebem kontrolovaná studie.

Výpočet velikosti vzorku pro primární výsledek.

Primární výsledek (stimulovaná sekrece inzulínu) je spojitá proměnná, která je normálně distribuována. Naše předchozí svorkové studie ukazují očekávanou směrodatnou odchylku kolem 20 % a my bychom chtěli být schopni detekovat nárůst o 33 %. Výsledek bude vypočítán jak s úpravou, tak bez úpravy pro počet IE/kg, které pacient obdržel, protože literatura není v této otázce jasná. Analýza bude provedena pomocí oboustranného t testu. Velikost vzorku je odhadnuta pomocí aproximace Lehrova vzorce pro 80% sílu a 2-strannou hladinu významnosti 5%.

m = 16 kde d = δ δ = 33 %, σ = 20 % d 2 σ Výpočet ukazuje potřebu 6 pacientů na rameno nebo celkem 12 pacientů pro 2 ramena.

Schopnost našeho webu provést studii

Od roku 2003 jsme provedli 75 ostrůvkových infuzí u 31 pacientů, v průměru jedna infuze za měsíc. Jsme 1 ze 4 nejaktivnějších míst v Severní Americe (Edmonton, Miami, Minnesota jsou další). Máme aktivovaný seznam pacientů, kteří čekají na vhodného dárce ostrůvků. Očekáváme, že velká většina pacientů se rozhodne zúčastnit se této studie. Potřebných 12 ostrůvkových infuzí bychom měli být snadno schopni provést do 2 let. Výhodou provedení této studie v rámci jediné terapie je schopnost zachovat konstantní proměnné, jako jsou kritéria způsobilosti pro příjemce a výběr imunosupresiv, které se mezi centry značně liší. Tento přístup zvyšuje šance, že na položenou otázku bude studiem odpovídat.

Způsobilí pacienti Způsobilými pacienty budou ti v našem transplantačním programu, kteří mají podstoupit infuzi dárcovských ostrůvků. Kritéria pro vstup do našeho programu jsou popsána (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735). Všem způsobilým pacientům bude nabídnuta možnost vstoupit do studie. Pacienti budou muset podepsat informovaný souhlas, který schválila Etická rada klinického výzkumu Univerzity Britské Kolumbie.

Randomizace a zaslepení Náhodná čísla budou vygenerována počítačem a umístěna do neprůhledných zapečetěných očíslovaných obálek. Poměr sitagliptinu a placeba bude 1:1. Lékárník spojený s týmem pro transplantaci ostrůvků bude jediným členem týmu se znalostí kódu pro sitagliptin a placebo. Randomizace bude provedena v blocích po čtyřech. Výhodou blokové randomizace je umožnit podobnou distribuci mezi skupiny jakýchkoli změn ve výkonu transplantace ostrůvků, jako jsou nové imunosupresivní režimy, které by mohly nastat v průběhu studie. Nedojde k žádné stratifikaci. Randomizace bude provedena těsně před infuzí ostrůvků, takže pacientům, kteří dostávají buď placebo, nebo sitagliptin, bude podána léčba před podáním ostrůvků.

Subjekt a výzkumní pracovníci, kteří získají souhlas, provádějí transplantaci, poskytují potransplantační péči a provádějí hyperglykemickou svorku, budou slepí, pokud jde o to, zda subjekt dostává sitagliptin nebo placebo. Placebo bude dodáváno společností Merck a bude vzhledově identické se sitagliptinem. Sitagliptin a placebo budou uloženy v lékárně VGH.

Když subjekt souhlasí s účastí ve studii, zkoušející, který získal souhlas, kontaktuje lékárnu. Lékárna otevře další randomizační obálku a vydá lék (sitagliptin nebo placebo). Průběžnou dodávku léků zajistí lékárna v transplantační ambulanci při běžných kontrolách potransplantační péče.

Trpělivá péče

Všechny aspekty transplantačního postupu, imunosupresivní terapie a doplňkové péče budou provedeny tak, jak je popsáno (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735) a budou podobné pro všechny pacienty po dobu trvání studie. Indikace pro zastavení nebo opětovné zahájení podávání inzulinu jsou ty, které doporučuje výbor pro sledování metabolismu v Registru pro transplantaci ostrůvků pro spolupráci. Tím se eliminují subjektivní úsudky zkoušejících, které by mohly ovlivnit jeden ze sekundárních koncových bodů (dávka inzulínu).

Posouzení koncových bodů

Primární: Maximální kapacita sekrece inzulínu bude stanovena hyperglykemickou glukózovou svorkou, provedenou tak, jak je popsáno (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). To bude provedeno 3 a 12 měsíců ± 2 týdny po infuzi ostrůvků, přičemž subjekt během tohoto období dostával buď sitagliptin nebo placebo. Lék bude zastaven na 48 hodin před svorkou, aby se umožnilo vymytí. Pozitivní výsledek by naznačoval, že sitagliptin zvýšil funkční hmotu ostrůvků, ne že by působil jako krátkodobý sekretagog. Hodnoty budou vyjádřeny jak absolutními čísly, tak i jako dělené počtem přijatých IE / kg, protože z literatury není jasné, které měření je lepší. Před infuzí ostrůvků bude odebrán základní C peptid nalačno.

Sekundární: Pacienti jsou po transplantaci pečlivě sledováni, aby se udržela přísná kontrola glukózy. Úprava inzulinu a cílové hodnoty glukózy jsou, jak je popsáno. Pro výpočet se použije průměrná denní potřeba inzulínu v týdnu před transplantací a v týdnu před ukončením studie. Pozitivní výsledek by byl konzistentní buď se zvýšením hmoty funkčních ostrůvků nebo se stimulací nebo sekrecí inzulínu.