Virkning af Sitagliptin på graftfunktion efter ø-transplantation

Hypotese: Sitagliptin taget i 12 måneder efter en ø-infusion vil signifikant forbedre øfunktionen sammenlignet med en kontrolgruppe.

Formål: At bestemme, om sitagliptin givet på tidspunktet for en øcelletransplantation (IKT) resulterer i forbedret ø-transplantatfunktion 3 og 12 måneder efter transplantationen.

Undersøgelsesdesign: prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, enkeltcenter, placebokontrolleret forsøg.

Prøvestørrelsesberegning for primært resultat.

Det primære resultat (stimuleret insulinsekretion) er en kontinuerlig variabel, der er normalfordelt. Vores tidligere klemmeundersøgelser viser en forventet standardafvigelse på omkring 20 %, og vi ønsker at kunne detektere en stigning på 33 %. Resultatet vil blive beregnet både med og uden justering for antallet af IE/kg, som en patient har modtaget, da litteraturen ikke er klar på dette spørgsmål. Analyse vil blive udført ved hjælp af en tosidet t-test. Prøvestørrelse estimeres ved hjælp af en tilnærmelse af Lehrs formel for 80 % effekt og 2-sidet signifikansniveau på 5 %.

m = 16 hvor d = δ δ = 33 %, σ = 20 % d 2 σ Beregningen angiver et behov for 6 patienter pr. arm eller i alt 12 patienter for de 2 arme.

Vores websteds evne til at udføre undersøgelsen

Siden starten i 2003 har vi udført 75 ø-infusioner hos 31 patienter, i gennemsnit én infusion om måneden. Vi er 1 af de 4 mest aktive steder i Nordamerika (Edmonton, Miami, Minnesota er de andre). Vi har en liste over patienter, der er aktiveret og venter på en passende ø-donor. Vi forventer, at det store flertal af patienterne vil vælge at deltage i dette forsøg. Vi skulle nemt kunne udføre de nødvendige 12 ø-infusioner inden for 2 år. Fordelen ved at udføre denne undersøgelse i en enkelt terapi er evnen til at holde konstante variabler såsom berettigelseskriterier for modtagere og valg af immunsuppressive lægemidler, der adskiller sig betydeligt mellem centrene. Denne tilgang øger chancerne for, at det stillede spørgsmål bliver besvaret af undersøgelsen.

Kvalificerede patienter Kvalificerede patienter vil være dem i vores transplantationsprogram, som er ved at gennemgå en infusion af donorøer. Kriterier for optagelse i vores program er som beskrevet (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735). Alle kvalificerede patienter vil blive tilbudt en chance for at deltage i undersøgelsen. Patienter skal underskrive et informeret samtykke, der er godkendt af Clinical Research Ethics Board ved University of British Columbia.

Randomisering og blinding Tilfældige tal vil blive computergenereret og placeret i uigennemsigtige forseglede, nummererede konvolutter. Forholdet mellem sitagliptin og placebo vil være 1:1. Farmaceuten tilknyttet øtransplantationsteamet vil være det eneste teammedlem med kendskab til koden for sitagliptin og placebo. Randomisering vil blive udført i blokke af fire. Fordelen ved blokrandomisering er at tillade lignende fordeling blandt grupper af ændringer i ydeevnen af ​​ø-transplantation, såsom nye immunsuppressionsregimer, der kunne opstå i løbet af undersøgelsen. Der vil ikke være nogen lagdeling. Randomisering vil blive foretaget lige før ø-infusion, således at patienter, der får enten placebo eller sitagliptin, vil få deres medicin, før de får øer.

Forsøgspersonen og efterforskerne, der opnår samtykke, udfører transplantationen, yder post-transplantationspleje og udfører den hyperglykæmiske klemme, vil være blinde for, om en forsøgsperson får sitagliptin eller placebo. Placeboen vil blive leveret af Merck og vil i udseende være identisk med sitagliptin. Sitagliptin og placebo vil blive opbevaret på VGH apoteket.

Når en forsøgsperson giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil den investigator, der indhenter samtykket, kontakte apoteket. Apoteket åbner den næste randomiseringskuvert og udleverer medicinen (sitagliptin eller placebo). Løbende forsyning af medicinen vil blive leveret af apoteket i transplantationsklinikken under rutinemæssige opfølgningsbesøg for post-transplantation behandling.

Patientpleje

Alle aspekter af transplantationsproceduren, immunsuppressiv terapi og tilhørende pleje vil blive udført som beskrevet (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735) og vil være ens for alle patienter i hele undersøgelsens varighed. Indikationerne for at stoppe eller genstarte insulin er dem, der anbefales af den metaboliske overvågningskomité i Collaborative Islet Transplant Registry. Dette vil eliminere subjektive investigator-vurderinger, der kan påvirke et af de sekundære endepunkter (insulin-dosis).

Vurdering af endepunkter

Primær: Maksimal insulinsekretorisk kapacitet vil blive bestemt af en hyperglykæmisk glucoseklemme, udført som beskrevet (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). Dette vil blive udført 3 og 12 måneder ± 2 uger efter øinfusion, hvor forsøgspersonen har modtaget enten sitagliptin eller placebo i denne periode. Medicinen stoppes i 48 timer før klemmen for at tillade udvaskning. Et positivt resultat tyder på, at sitagliptin havde øget funktionel ømasse, ikke at det fungerede som en kortvarig sekretagog. Værdierne vil blive udtrykt både som absolutte tal og divideret med antallet af modtagne IE/kg, da det ikke fremgår klart af litteraturen, hvilken der er den bedste måling. Et fastende C-peptid vil blive udtaget før ø-infusionen.

Sekundær: Patienter følges nøje efter transplantation for at opretholde en stram glukosekontrol. Insulinjustering og glukosemål er som beskrevet. Det gennemsnitlige daglige insulinbehov i ugen før transplantation og i ugen før afbrydelse af undersøgelsen vil blive brugt til beregning. Et positivt resultat ville være i overensstemmelse med enten en stigning i funktionel ømasse eller stimulering eller insulinsekretion.