Effekt av sitagliptin på graftfunksjon etter øytransplantasjon

Hypotese: Sitagliptin tatt i 12 måneder etter en øyinfusjon vil forbedre øyfunksjonen betydelig sammenlignet med en kontrollgruppe.

Formål: Å bestemme om sitagliptin gitt på tidspunktet for en øycelletransplantasjon (IKT) resulterer i forbedret øytransplantatfunksjon 3 og 12 måneder etter transplantasjon.

Studiedesign: prospektiv, randomisert, dobbeltblind, enkeltsenter, placebokontrollert studie.

Prøvestørrelsesberegning for primært utfall.

Det primære utfallet (stimulert insulinsekresjon) er en kontinuerlig variabel som er normalfordelt. Våre tidligere klemmestudier viser et forventet standardavvik på rundt 20 % og vi ønsker å kunne oppdage en økning på 33 %. Resultatet vil bli beregnet både med og uten justering for antall IE/kg som en pasient har fått, siden litteraturen ikke er klar på dette spørsmålet. Analyse vil bli gjort ved hjelp av en tosidig t-test. Prøvestørrelse estimeres ved å bruke en tilnærming av Lehrs formel for 80 % kraft og 2-sidig signifikansnivå på 5 %.

m = 16 hvor d = δ δ = 33 %, σ = 20 % d 2 σ Beregningen indikerer behov for 6 pasienter per arm eller totalt 12 pasienter for de 2 armene.

Vår sides evne til å utføre studien

Siden starten i 2003 har vi utført 75 holmeinfusjoner hos 31 pasienter, i gjennomsnitt én infusjon per måned. Vi er 1 av de 4 mest aktive nettstedene i Nord-Amerika (Edmonton, Miami, Minnesota er de andre). Vi har en liste over pasienter aktiverte og venter på en passende holmedonor. Vi forventer at det store flertallet av pasientene vil velge å delta i denne studien. Vi skal enkelt kunne utføre de nødvendige 12 holmeinfusjonene innen 2 år. Fordelen med å utføre denne studien i en enkelt terapi er evnen til å holde konstante variabler som valgbarhetskriterier for mottakere og valg av immunsuppressive medikamenter som varierer betydelig mellom sentre. Denne tilnærmingen øker sjansene for at spørsmålet som stilles vil bli besvart av studien.

Kvalifiserte pasienter Kvalifiserte pasienter vil være de i vårt transplantasjonsprogram som er i ferd med å gjennomgå en infusjon av donorøyer. Kriterier for inntreden i vårt program er som beskrevet (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735). Alle kvalifiserte pasienter vil bli tilbudt en sjanse til å delta i studien. Pasienter må signere et informert samtykke som er godkjent av Clinical Research Ethics Board ved University of British Columbia.

Randomisering og blending Tilfeldige tall vil bli datagenerert og plassert i ugjennomsiktige forseglede, nummererte konvolutter. Forholdet mellom sitagliptin og placebo vil være 1:1. Farmasøyten tilknyttet øytransplantasjonsteamet vil være det eneste teammedlemmet med kunnskap om koden for sitagliptin og placebo. Randomisering vil bli gjort i blokker på fire. Fordelen med blokkrandomisering er å tillate lignende fordeling blant grupper av endringer i ytelsen til øytransplantasjon, for eksempel nye immunsuppresjonsregimer, som kan oppstå i løpet av studien. Det vil ikke være noen stratifisering. Randomisering vil bli gjort rett før øyinfusjon, slik at pasienter som får enten placebo eller sitagliptin vil få medisinen før de får holmer.

Forsøkspersonen og etterforskerne som innhenter samtykke, utfører transplantasjonen, gir omsorg etter transplantasjon og utfører den hyperglykemiske klemmen, vil være blinde på om en person får sitagliptin eller placebo. Placeboen vil bli levert av Merck og vil være identisk med sitagliptin i utseende. Sitagliptin og placebo vil bli lagret i VGH-apoteket.

Når en forsøksperson samtykker til å delta i studien, vil etterforskeren som innhenter samtykke kontakte apoteket. Apoteket vil åpne neste randomiseringskonvolutt og ta ut medisinen (sitagliptin eller placebo). Løpende tilførsel av medisiner vil bli gitt av apoteket i transplantasjonsklinikken ved rutinemessige oppfølgingsbesøk for behandling etter transplantasjon.

Pasientbehandling

Alle aspekter ved transplantasjonsprosedyren, immunsuppressiv terapi og tilleggsbehandling vil bli utført som beskrevet (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735) og vil være lik for alle pasienter i løpet av studien. Indikasjonene for å stoppe eller starte insulin på nytt er de som er anbefalt av den metabolske overvåkingskomiteen i Collaborative Islet Transplant Registry. Dette vil eliminere subjektive etterforskers vurderinger som kan påvirke ett av de sekundære endepunktene (insulindose).

Vurdering av endepunkter

Primær: Maksimal insulinsekretorisk kapasitet vil bli bestemt av en hyperglykemisk glukoseklemme, utført som beskrevet (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). Dette vil bli utført 3 og 12 måneder ± 2 uker etter øyinfusjon, hvor pasienten har fått enten sitagliptin eller placebo i denne perioden. Medisinen vil bli stoppet i 48 timer før klemmen for å tillate utvasking. Et positivt resultat tyder på at sitagliptin hadde økt funksjonell øymasse, ikke at det fungerte som en kortvarig sekretagog. Verdiene vil bli uttrykt både som absolutte tall og som delt på antall mottatte IE/kg da det ikke fremgår klart av litteraturen hvilken som er den beste målingen. Et fastende C-peptid vil bli trukket ut før øyinfusjonen.

Sekundært: Pasienter følges nøye etter transplantasjon for å opprettholde tett glukosekontroll. Insulinjustering og glukosemål er som beskrevet. Det gjennomsnittlige daglige insulinbehovet i uken før transplantasjon og i uken før stopp av studien vil bli brukt til beregning. Et positivt resultat vil være forenlig med enten en økning i funksjonell øymasse eller stimulering eller insulinsekresjon.